Stephanie van Hoppe

181 N E D E R L AND S E S AME NVAT T I NG Membraan transporteurs zijn belangrijke spelers in de regulatie van homeostase, cel integriteit en metabolisme in organismes. De ATP-binding cassette (ABC) efflux transporteurs en Organic Anion-Transporting Polypeptide (OATP) influx transporteurs zijn twee belangrijke superfamilies die onder andere tot expressie komen in farmacologisch belangrijke organen zoals de lever, dunne darm, nier en bloed- hersenbarrière (BBB). Deze transporteurs kunnen endogene en exogene moleculen transporteren en zijn daardoor belangrijk in de absorptie, dispositie, eliminatie en toxiciteit van vele geneesmiddelen. In dit proefschrift duiken we dieper in de farmacologische functies van ABCB1 en ABCG2 in vitro en in vivo voor verschillende anti- kanker geneesmiddelen, gebruikmakend van speciale cellijnen en verscheidene knock- out en transgene muismodellen om de effecten van deze transporteurs op een subset van anti-kanker geneesmiddelen te bestuderen. In hoofdstuk 1 van dit proefschrift geven we een korte introductie van de ABC transporteurs, hun weefsel lokalisatie en hun farmacologische rol in de verdeling van hun substraten. We introduceren ook de Cytochroom P450 enzymen en de Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI’s). Aan het eind van dit hoofdstuk geven we verder inzicht in wat wij denken dat een betere benadering voor de toekomst is, nl. de ontwikkeling van TKI’s die niet substantieel getransporteerd worden door ABC transporteurs. Hoofdstuk 2 focust op de rol die ABCB1 en ABCG2 spelen bij de verdeling van de irreversibel bindende TKI afatinib. We laten zien dat ABCB1 en ABCG2 afatinib in vitro transporteren , en dat ze in vivo de orale biologische beschikbaarheid en hersenaccumulatie van afatinib beperken. We tonen bovendien aan dat de leverdistributie niet sterk beïnvloed wordt door deze ABC transporteurs. In hoofdstuk 3 laten we het belang van deze ABC transporteurs zien, vooral ABCB1, bij de hersenaccumulatie van de irreversibel bindende TKI osimertinib en zijn meest actieve metaboliet AZ5104. De biologische beschikbaarheid en leverdistributie van zowel osimertinib als AZ5104was nietmerkbaar beïnvloeddoor dezeABC transporteurs. In hoofdstuk 4 onderzoeken we de rollen die ABCB1 en ABCG2, alsook CYP3A, spelen bij de dispositie van de irreversibel bindende TKI ibrutinib en zijn belangrijkste metaboliet, ibrutinib-DiOH. We laten zien dat ABCB1 en ABCG2 geen significante rol spelen bij de orale biologische beschikbaarheid van ibrutinib. Aan de andere kant zien we dat CYP3A de biologische beschikbaarheid van ibrutinib beperkt. De verdeling van ibrutinib alsook ibrutinib-DiOH in de hersenen is duidelijk beperkt door ABCB1 activiteit, terwijl de relatieve verdeling in een reeks andere weefsels niet aanmerkelijk beïnvloed wordt door hetzij de ABC transporteurs of CYP3A.