Stephanie van Hoppe

182 Appendices Hoofdstuk 5 beschrijft de effecten van de ABC transporteurs en CYP3A op de verdeling van ponatinib en zijn belangrijkste metaboliet DMP. We laten zien dat zowel ABCB1 als ABCG2 ponatinib in vitro transporteren en dat ze samen de dispositie in de hersenen beïnvloeden, maar niet de orale biologische beschikbaarheid of leverdistributie. Daarnaast zien we dat CYP3A wel de orale biologische beschikbaarheid van ponatinib in vivo beïnvloedt. Hoofdstuk 6 bespreekt de impact van de OATP1A/1B familie op de dispositie en toxiciteit van anti-kanker geneesmiddelen en hoe het recente gebruik van knock-out en gehumaniseerde OATP1A/1B muis modellen ons geholpen heeft om het inzicht in de in vivo rol van deze OATP1A/1B transporteurs te vergroten. Wij richten ons vooral op hun functionele rol in de geneesmiddel farmacokinetiek en de implicaties bij therapeutische en toxische bijwerkingen van anti-kanker en andere medicamenteuze behandelingen. Samengevat dragen de in dit proefschrift gepresenteerde studies bij tot onze kennis van ABC efflux transporteurs en de CYP3A metaboliserende enzymen. We demonstreren de rol die ABCB1 en ABCG2 spelen in het beperken van de hersenaccumulatie van de TKI’s afatinib, osimertinib, ibrutinib en ponatinib door middel van in vitro en in vivo experimenten. We zien daarbij dat terwijl deze twee ABC transporteurs de orale biologische beschikbaarheid van afatinib beïnvloeden, dit niet het geval is bij de andere drie TKI’s, waarvan de orale biologische beschikbaarheid voornamelijk beperkt wordt door de metaboliserende Cytochroom P450 enzymen. Onze studies illustreren het blijvende belang van het gebruik van muismodellen om de transporteiwitten in vivo te bestuderen, en zodoende ons begrip van hun functies te verbeteren. Alles samennemend, geloven we dat er nog veel te ontdekken valt op het gebied van transporteiwitten alsmede de metaboliserende enzymen, in termen van hun farmacologische en ook fysiologische functies.