Stephanie van Hoppe

183 Résumé en français R É S UMÉ E N F R AN Ç A I S Les transporteurs àmembrane sont les acteurs clés dans la régulation des homéostasies, intégrité cellulaire et métabolisme dans les organismes. Les ATP-Binding Cassette (ABC) transporteurs d’efflux et Organic Anion-Transporting Polypeptide (OATP) transporteurs d’influx sont deux supères familles principales qui sont exprimés dans les organes pharmacologiquement importants tout comme le foie, l’intestin grêle, le rein et la barrière hémato-encéphalique (BBB). Ces transporteurs peuvent transporter des molécules endogènes et exogène et ainsi sont importants dans l’absorption, la disposition, l’élimination et la toxicité de beaucoup de médicaments. Dans cette thèse nous avons plongé au plus profond dans les fonctions pharmacologiques de ABCB1 et ABCG2 en vitro et en vivo pour plusieurs médicaments anti-cancer utilisant des lignées cellulaires spécialisées et divers knock-out et des modèles de souris transgéniques pour étudier leurs effets sur un sous-ensemble de médicaments anti-cancer. Dans le chapitre 1 de cette thèse nous fournissons une brève introduction des transporteurs ABC, leur localisation tissulaire ainsi que leur rôle pharmacologique dans la distribution de leurs substrats. Nous introduisons également les enzymes Cytochrome P450 et la Tyrosine Kinase Inibitors (les TKIs). Nous donnons un aperçu supplémentaire à la fin du chapitre dans ce que nous croyons serait une approche plus souhaitable dans le futur, à savoir le développement des TKIs qui ne sont pas transportés d’une manière substantielle par les transporteurs ABC. Chapitre 2 on se concentre sur le rôle de ABCB1 et ABCG2 joue dans la distribution du TKI afatinib qui se lie irréversiblement. Nous montrons que ABCB1 et ABCG2 transportent afatinib en vitro, et qu’en vivo ils limitent la biodisponibilité orale et l’accumulation cérébrale de afatinib. Nous montrons en plus que la distribution du foie n’est pas lourdement influencé par ces transporteurs ABC. Dans le chapitre 3 nous montrons l’importance de ces transporteurs ABC, spécialement ABCB1, pour l’accumulation duTKI osimertinib, qui se lie irréversiblement, et son plus actif métabolite AZ5204. La biodisponibilité et la distribution de osimertinib ainsi que AZ5104 dans le foie n’étaient pas visiblement affectée par ces transporteurs ABC. Dans le chapitre 4 nous enquêtons sur les rôles ABCB1 et ABCG2, ainsi que CYP3A, jouent dans la disposition du TKI ibrutinib, qui se lie irréversiblement, et son principale métabolite ibrutinib-DiOH. Nous voyons que ABCB1 et ABCG3 ne jouent pas un rôle significatif dans la biodisponibilité orale de ibrutinib. D’autre part nous voyons que CYP3A restreint la biodisponibilité de ibrutinib. La distribution de ibrutinib ainsi que ibrutinib-DiOH dans le cerveau est clairement limité par l’activité de ABCB1, tandis que