Stephanie van Hoppe

184 Appendices la distribution relative à une gamme d’autres tissus n’est pas très affectée par aussi bien des transporteurs ABC que CYP3A. Chapitre 5 décrit les effets des transporteurs ABC et CYP3A sur la distribution du ponatinib et son principal métabolite DMP. Nous démontrons qu’ aussi bien ABCB1 tout comme ABCG2 transportent ponatinib en vitro et qu’ensemble ils influencent la disposition dans le cerveau, mais pas la biodisponibilité orale ou la distribution hépatique. En plus nous voyons que CYP3A influence la biodisponibilité orale de ponatinib en vivo. Chapitre 6 discute l’impacte de la famille de OATP1A/1B sur la disposition et la toxicité des médicaments anti-cancer et comment l’utilisation récente du knock-out et les modèles de souris humanisés OATP1A/1B nous a aidé à agrandir la perspicacité du rôle en vivo de ces transporteurs OATP1A/1B. Nous nous concentrons surtout sur leur rôle fonctionnel dans la pharmacocinétique des médicaments et les implications sur les réactions thérapeutiques et toxiques des médicaments anti-cancer et d’autres traitements médicamenteux. En résumé les études présentées dans cette thèse contribues à nos connaissances actuelles sur les transporteurs efflux ABC et CYP3A enzymes métabolisantes. Nous démontrons le rôle que joue ABCB1 et ABCG2 dans la restriction de l’accumulation cérébrale des TKIs afatinib, osimertinib, ibrutinib et ponatinib par des moyens d’expérimentation en vitro et en vivo. Nous voyons en plus que pendant que ces deux transporteurs ABC ont un impacte sur la biodisponibilité orale de afatinib, que ça n’est pas le cas pour les autres trois TKIs dont la biodisponibilité orale se trouve réduit principalement par les enzymes métabolisants Cytochrome P450. Nos études illustrent l’importance continuelle d’utiliser des modèles de souris pour étudier le transport des protéines en vivo améliorant ainsi notre compréantion dans leurs fonctions. Tout y compris, nous croyons qu’il y a encore beaucoup à découvrir dans le champs du transporteur des protéines tout comme les enzymes métabolisants, dans les termes de leurs fonctions pharmacologiques et physiologiques.