168 APPENDICES Deel III - Dynamiek in het B-celrepertoire na B-celdepletie in verschillende fasen van RA In Deel III van dit proefschrift wordt het gedrag van B-cellen voor en na B-celdepletie onderzocht. Hoewel B-celdepletietherapie bij RA duidelijk effectief is, is de respons variabel en correleert deze niet altijd met B-celdepletie zelf. We onderzochten de depletie en repopulatie van B-cellen na B-celdepletie met rituximab-behandeling bij RA-patiënten (Hoofdstuk 5). Tijdstippen van bereikte uitputting en terugkeer werden gedefinieerd op basis van het percentage niet-gemuteerde BCR-klonen in het repertoire. Verder werd de voorspellende waarde van vroege uitputting en vroege repopulatie op klinische respons beoordeeld om meer inzicht te krijgen in hoe dit correleert met klinische respons. We toonden aan dat het verwijderen van B-cellen met behulp van rituximab en het terugkeren van B-cellen met niet-gemuteerde BCR’s een gevoelige marker bleek te zijn voor uitputting en repopulatie. Met behulp van het percentage niet-gemuteerde BCR-klonen, als een proxy voor de fractie naïeve B-cellen, hebben we vastgesteld dat de timing van uitputting en repopulatie geen respons na 6 of 12 maanden voorspelt. Repopulatie binnen de eerste 6 maanden correleerde echter significant met afname van ziekteactiviteit in de daaropvolgende periode, in vergelijking met patiënten die later of helemaal geen repopulatie bereikten. Dit zou erop kunnen wijzen dat het in feite de repopulatie na rituximab is – in plaats van de depletie zelf – die in staat is om het (pathologische) B-celcompartiment te “resetten”, wat leidt tot tijdelijke verbetering van de ziekteactiviteit. Belangrijk is dat vroege repopulatie van het B-celcompartiment geen voorspeller was van het behandelresultaat na 6 of 12 maanden, maar geassocieerd was met verbetering van de ziekteactiviteit kort na repopulatie. Voortbouwend hierop, hebben we ons gericht op B-cellen in individuen die het risico lopen om RA te ontwikkelen (Hoofdstuk 6). We onderzochten veranderingen in het BCR-repertoire in de loop van de tijd en de effecten van een enkele dosis rituximab bij risicopersonen. Hiervoor gebruikten we unieke gegevens van een gerandomiseerde gecontroleerde studie, de “Prevention of RA by Rituximab” (PRAIRI) studie, en combineerden deze met gegevens van een longitudinaal cohort, de “DOMINant clones in the Onset of RA” (DOMINO) studie. Bovendien werd een fenotypische analyse van de B-cellijn uitgevoerd in een vergelijkbaar cohort van risico-individuen. De eerder beschreven PRAIRI-studie toonde aan dat behandeling met rituximab in de preklinische fase het ontstaan van RA vertraagd. De huidige data toonden aan dat het BCR-repertoire van met rituximab behandelde personen, met risico op RA, fundamenteel is veranderd als gevolg van effectieve B-celdepletie tot 6 maanden na één enkele infusie van rituximab. Dit wordt bevestigd door een afname van het totale aantal klonen, een toename van het aantal en de impact van dominante klonen, een afname van de diversiteit van het BCR-repertoire en een daaropvol-
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw