Albertine Donker

Chapter 11 372 X-linked sideroblastaire anemie door een defect in het ALAS2 gen: een defecte hemoglobine productie en een ontregelde ijzerthermostaat met een te laag hepcidine gehalte De tweede aandoening waar we verder op in gaan in dit proefschrift is X-linked sideroblastaire anemie ten gevolge van een defect in het ALAS2 gen, afgekort XLSA. X-linked betekent dat het gendefect dat verantwoordelijk is voor deze aandoening, in dit geval het ALAS2 gen, gelegen is op het X-chromosoom. Dit geeft een typerend overervingspatroon waarbij de ziekte in principe alleen voorkomt bij mannen en niet bij vrouwen, uitzonderingen daargelaten. Dat komt omdat vrouwen twee X-chromosomen hebben en mannen maar één; mannen hebben een X- en een Y-chromosoom. Een vrouw met een defect ALAS2 gen op het ene chromosoom, heeft in het algemeen een intact en goed functionerend ALAS2 gen op het andere chromosoom, wat voorkomt dat ze in de problemen raakt. Mannen met een ALAS2 defect hebben daarentegen maar één X-chromosoom en dus ook maar één ALAS2 gen. Wat gebeurt er als dit ALAS2 gen niet (goed) functioneert? Het ALAS2 eiwit dat wordt gemaakt als het ALAS2 gen wordt afgelezen, speelt een belangrijke rol bij de aanmaak van hemoglobine, het onderdeel van de rode bloedcel dat ervoor zorgt dat zuurstof aan de rode bloedcel kan binden. Een defect ALAS2 eiwit resulteert dan ook in een verminderde productie van hemoglobine. Daardoor ontstaat er een tekort aan rode bloedcellen en zijn de rode bloedcellen die wel geproduceerd worden, kwetsbaar en van matige kwaliteit. Het gevolg is een microcytaire anemie , de al eerdergenoemde bloedarmoede met de kenmerkende kleine rode bloedcellen. Een ander opvallend kenmerk van XLSA patiënten door een defect in het ALAS2 gen is ijzerstapeling in de organen, met name in de lever. We denken dat het hepcidine regelsysteem hier een rol in speelt. Om dit uit te leggen, gaan we weer terug naar het voorbeeld van de ketel, en dan een combi-ketel, zo’n ketel die zowel het huis verwarmt als het water (als het goed is tenminste…) Zelf heb ik een keer meegemaakt dat mijn combi-ketel kapot was; het gevolg was een ijskoude douche, een loeiende verwarming en een tropische temperatuur in de woonkamer… We denken dat er iets vergelijkbaars gebeurt bij XLSA patiënten door een defect in het ALAS2 gen. Door het kapotte ALAS2 eiwit kan het eindproduct, namelijk de rode bloedcel, onvoldoende worden aangemaakt en gaan de rode bloedcellen die wel geproduceerd worden, snel stuk. Als reactie hierop zal het beenmerg proberen de productie van rode bloedcellen op te schroeven (wat niet goed lukt door het defecte ALAS2 eiwit). Voor deze poging tot compensatie is veel ijzer nodig en het beenmerg