Peter van Mourik

205 Nederlandse samenvatting eenmaal intestinale organoïden beschikbaar zijn van een patiënt, kan hier vrijwel oneindig onderzoek mee gedaan worden. Met de intestinale organoïden doen we onder andere onderzoek naar nieuwe behandelingen voor Cystic Fibrosis. Hoe intestinale organoiden helpen in het beter begrijpen van Cystic Fibrosis In de intestinale organoiden van mensen met CF kunnen we de functie van het CFTR-kanaal meten. Door het activeren van het CFTR-kanaal met forskoline wordt zout en water naar het lumen van het mini-darmpje getransporteerd. Hoe beter de functie van het CFTR-kanaal, hoe meer water het mini-darmpje ingaat en dit veroorzaakt het opzwellen van het minidarmpje. De hoeveelheid zwelling is daardoor een indirecte maat voor de CFTR-functie. Dit noemen we de forskolin induced swelling (forskoline geïnduceerde zwelling, FIS) assay. Mini-darmpjes van mensen met ernstige CFTR-mutaties zwellen helemaal niet, terwijl mini-darmpjes met mildere CFTR-mutaties (met verminderde, maar niet geheel afwezige functie van het CFTR-kanaal) wel zwelling laten zien. Verschillende studies hebben aangetoond dat de CFTR-functie gemeten in organoïden overeenkomt met de klinische ziekte-ernst van de patiënt en met andere biomarkers van CFTR-functie, zoals de chlorideconcentratie in het zweet. Bij mensen met zeldzame mutaties, waarvan niet bekend is wat voor effect deze hebben op de CFTR-functie, kan het helpen om hun mini-darmpjes te onderzoeken. Hierdoor kunnen we een idee krijgen over het effect van de mutatie op de CFTR-functie en dus ook de verwachte ziekte- ernst bij die individuele patiënt. De FIS assay kan ook het effect meten van medicijnen die het CFTR-eiwit repareren, zogenaamde CFTR-modulatoren. Er zijn verschillende typen CFTR-modulatoren, waaronder CFTR-potentiators en CFTR-correctors. CFTR-potentiators binden aan het CFTR-kanaal waardoor deze makkelijker en langer open blijft staan, wat ervoor zorgt dat het ion-transport verbetert. Correctors zorgen ervoor dat het CFTR-eiwit in de cel beter gevouwen wordt, waardoor het minder wordt afgebroken in de cel en het een verbeterde functie heeft op het celmembraan. Deze medicijnen werken echter alleen voor bepaalde mutaties die hier gevoelig voor zijn. Als intestinale organoiden met gevoelige CFTR-mutaties behandeld worden met CFTR-modulatoren, resulteert de verbeterde CFTR-functie in een grotere zwelling van het organoid. Door het vergelijken van onbehandelde en behandelde mini- darmpjes van dezelfde persoon, kan de toegevoegde waarde van een medicijn worden bestudeerd. Dit kan heel nuttig zijn voor patiënten met zeldzame mutaties, waarbij nog niet bekend is of er CFTR-modulatoren zijn die bij hen de CFTR-functie 10