Peter van Mourik

206 Chapter 10 kunnen verbeteren. In een eerdere studie hebben we twee CF-patiënten met zeldzame CFTR-mutaties geïdentificeerd bij wie de FIS assay een sterke verbetering liet zien na behandeling met ivacaftor (een potentiator), en hen vervolgens klinisch behandeld. Tijdens de behandeling gingen zij lichamelijk sterk vooruit, met een verbeterde longfunctie, verlaagd zweetchloride en verbeterde kwaliteit van leven. Dit zijn echter nog kleine studies, en meer onderzoek is nodig om de precieze rol en waarde van intestinale organoïden te bepalen. Om de intestinale organoïden grootschalig te kunnen inzetten, moet meer bekend zijn over de voorspellende waarde van de FIS assay voor de klinische respons. Onderzoek met organoïden wordt inmiddels in meerdere laboratoria over de wereld gedaan. Daarom is het belangrijk dat alle laboratoria dezelfde manier van testen hanteren, zodat de resultaten vergelijkbaar zijn. In dit proefschrift onderzoek ik hoe we intestinale organoïden kunnen gebruiken voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en gepersonaliseerde behandeling voor Cystic Fibrosis. HOOFDSTUK 2 – HOEVEELHEID R117H-MRNA EN EIWIT EXPRESSIE ZORGT VOOR VERSCHIL IN CFTR-FUNCTIE Een veelvoorkomende mutatie als oorzaak van CF is de R117H-CFTR mutatie. Cystic Fibrosis patiënten met de R117H mutatie tonen een grote variatie in ziekte- ernst. Een deel van de patiënten heeft een snelle achteruitgang van hun longfunctie, terwijl andere patiënten helemaal geen klachten hebben. Ook zijn er grote verschillen in het klinisch effect van ivacaftor in deze groep. Het CFTR-gen (DNA) wordt in de cel vertaald in messenger RNA (mRNA). Dit mRNA wordt vervolgens gebruikt om het CFTR-eiwit te maken. Hoe meer mRNA er beschikbaar is, hoe meer eiwit er gemaakt kan worden (CFTR-kanaaltjes), en de hoeveelheid CFTR-kanalen is van invloed op hoeveel chloride-ionen er kunnen worden getransporteerd. Bij mensen met CF waarbij het CFTR-kanaal het minder goed doet, kunnen meer CFTR-kanalen ervoor zorgen dat er toch nog wat chloride- transport (restfunctie) is. Wij wilden onderzoeken of de hoeveelheid CFTR-mRNA bij patiënten misschien de oorzaak kan zijn van het verschil in ziekte-ernst. In dit hoofdstuk vonden wij een sterke variatie in CFTR-functie in de intestinale organoïden van een groep van 14 patienten met de R117H-mutatie. Daarnaast bleek dat de CFTR-functie sterk gecorreleerd was met de CFTR-mRNA expressie en CFTR-ewit expressie. Ook vonden we dat het effect van ivacaftor op de CFTR-functie gecorreleerd was met de hoeveelheid CFTR-mRNA expressie. Deze bevindingen