Peter van Mourik

209 Nederlandse samenvatting door de activiteit van het CFTR kanaal in het lichaam te meten door middel van intestinale stroommetingen, neuspotentiaalmetingen en de chloride concentratie in het zweet (biomarkers). In deze studie wilden wij onderzoeken of de CFTR-activiteit in intestinale organoiden gerelateerd is aan de verbetering in CFTR-functie bij een van deze metingen na behandeling met lumacaftor/ivacaftor. In een groep van 21 F508del homozygote patiënten met CF hebben wij onderzocht welke biomarkers en klinische uitkomstmaten een behandeleffect lieten zien van lumacaftor/ivacaftor, en of deze effecten onderling gecorreleerd waren. We vonden in de intestinale organoïden van alle patiënten een effect van lumacaftor/ivacaftor, maar er was een groot verschil in effect tussen patiënten zichtbaar. Deze variabiliteit was in onze studie echter niet gecorreleerd met de andere biomarkers van CFTR- functie. Ook was de mate van zwelling in de intestinale organoïden in deze groep niet gecorreleerd met verbetering in longfunctie. Onderling was er ook geen correlatie tussen de verschillende biomarkers en klinische uitkomstmaten. In deze studie is wel te zien dat alle intestinale organoïden een respons laten zien op lumacaftor/ ivacaftor, terwijl dit bij andere metingen soms niet opgepikt kon worden. Bij enkele patiënten was een duidelijk effect meetbaar in zweetchloride, terwijl hun longfunctie niet verbeterde. In de praktijk blijft het dus erg lastig om te bepalen bij welke patiënt het medicijn effect heeft. Het lijkt daarom belangrijk om meerdere biomarkers te meten, om het mogelijke effect van een medicijn goed te kunnen beoordelen. HOOFDSTUK 7 – GEPERSONALISEERDE BEHANDELING VOOR CYSTIC FIBROSIS Er zijn meer dan 2000 mutaties in het CFTR-gen bekend die Cystic Fibrosis kunnen veroorzaken. Een deel van die mutaties zijn te behandelen met CFTR-modulatoren zoals ivacaftor en lumacaftor, maar het is op basis van de locatie van de mutatie in het CFTR-gen alleen niet goed te voorspellen welke mutaties dit zijn. In deze studie hebben we gekeken hoe goed de intestinale organoïden het klinisch effect van deze medicijnen kan voorspellen bij mensen met verschillende CFTR-mutaties. Meer dan 20 patiënten met verschillende CFTR-mutaties werden behandeld met (een combinatie van) ivacaftor, lumacaftor, curcumine en genistein. Daarnaast werd het effect van die medicijnen gemeten door middel van de FIS assay in intestinale organoïden. De FIS assay bleek te kunnen voorspellen welke patienten een verbetering in zweetchloride of longfunctie zouden laten zien, met een hoge sensitiviteit en specificiteit. Ook patiënten met zeldzame mutaties, waarvan nog niet bekend was dat deze te behandelen waren met medicijnen, reageerden 10