Ingrid 't Hart

112 Chapter 6 6 Hoofdstuk 1 De chemische structuur en biologische rol van glycosphingolipiden (GSLs) en sulfoglycolipiden (SGLs) worden geïntroduceerd in dit hoofdstuk. Verschillende strategieën voor de chemische en enzyma�sche synthese van GSL oligosachariden en glycolipiden worden bediscussieerd. GSLs zijn opgebouwd uit een sacharide deel, met honderden mogelijke structuren, en een lipide deel: ceramide. Vanwege de amfifiliciteit verblijven GSLs voornamelijk in het celmembraan, met de sacharide in het extracellulaire milieu en de ceramide verankerd in het membraan. Interac�es van GSLs kunnen plaatsvinden met componenten buiten de cel ( trans interac�es) en componenten in hetzelfde celmembraan ( cis interac�es). De biosynthese van GSLs begint in het ER en Golgi en start met de vorming van glucosylceramide (Glc-Cer). Enzymen verlengen Glc-Cer naar lactosylceramide (Lac-Cer): de uitgangsstof voor zowel de globo- als ganglio-serie GSLs, welke de structuren van deze thesis beva�en. Verschillende glycosyltransferases vormen de globo- en ganglio-serie glycolipiden. The resulterende GSLs zijn betrokken bij cel processen, zoals cel adhesie en signaal transduc�e. Daarnaast zijn GSLs betrokken bij verschillende ziektes, voornamelijk neurologische ziektes (Tay Sachs, Sandhoff, Alzheimer, Parkinson, MS) en immuun gerelateerde ziektes of infec�es (verotoxines, HIV). Twee ziektes waar GSLs een belangrijke rol in spelen worden in meer detail besproken: kanker en de auto-immuun ziekte Guillain-Barré syndroom (GBS). Een veelvoorkomend fenomeen in carcinogenese is een toename in structuren met siaalzuren. Gangliosiden zijn gesialileerde GSLs en vormen daarmee relevante structuren voor het detecteren en mogelijk behandelen van kanker. DSGb5 is een minder bestudeerd ganglioside, en is gedetecteerd in nierkanker. Daarnaast wordt er gesuggereerd dat DSGb5 bindt aan Siglec-7, een immuun remmend eiwit dat voornamelijk te vinden is op NK cellen. Wanneer kankercellen binden aan eiwi�en zoals Siglec-7, kunnen ze een immuunreac�e ontwijken. Verder zijn er ook an�lichamen gevonden voor kanker-specifieke oligosachariden. Een van deze an�lichamen is HAE3, welke bindt aan epitheelkanker cellen. SM1a werd gedetecteerd als een sterke bindend ligand voor HAE3. Andere SGLs, zoals GM3 en SB1a, zijn gevonden in leverkanker, maar er is nog maar weinig bekend van de rol van SM1a. In de auto-immuunziekte GBS wordt het perifere zenuwstelsel aangetast. Het lijkt erop dat an�-ganglioside an�lichamen een mogelijke oorzaak hiervan zijn. Deze an�lichamen kunnen gevormd worden na infec�e met de gram-nega�eve bacterie Campylobacter jejuni . Ganglioside-ach�ge structuren kunnen aanwezig zijn in de lipooligosachariden in het buitenste membraan van C. jejuni en lijken de vorming van an�-ganglioside an�lichamen te veroorzaken. An�lichamen voor ganliosides zoals GM1a zijn gevonden in serum monsters van GBS pa�enten. Over het algemeen richten de an�lichamen zich op gangliosiden die zich voornamelijk in het perifere zenuwstelsel bevinden. Om de biologisch rol en eiwit interac�es van GSLs nader te bestuderen buiten de cel, zijn zuivere en homogene GSLs nodig. Isola�e van GSLs uit biologische monsters is las�g, zeker wanneer deze nega�ef geladen groepen beva�en zoals in gangliosiden en SGLs. Daarnaast resulteert isola�e van GSLs vaak in heterogene mengsels. Vanwege de las�ge isola�e van GSLs bieden chemische en enzyma�sche synthese strategieën een uitkomst. Er bestaan een aantal strategieën voor de synthese van de GSL glycolipiden, met ieder hun eigen voor- en nadelen. Eén van de methodes is de Glc-Cer casse�e benadering, waardoor de lage reac�viteit van een oligosacharide donor en ceramide acceptor in een chemische glycosylering verholpen