Feline Lindhout

164 & NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR NON-EXPERTS Ons brein is één van de meest complexe organen in ons lichaam. Het reguleert hoe we bewegen, welke gedachten zich in ons vormen, de emoties die we voelen en het slaat onze herinneringen op. Het brein is opgebouwd uit biljoenen hersencellen die een complex netwerk met elkaar vormen. Hersencellen bestaan uit twee compartimenten: het cellichaam met enkele relatief korte en zeer vertakte uitlopers, de dendrieten , en één hele lange en tevens vertakte uitloper, het axon (Fig 1, Hoofdstuk 1). In menselijke hersencellen kan het axon wel tot 1 meter lang worden, terwijl de rest van de hersencel ongeveer duizend keer zo klein blijft. Naast de uitzonderlijke lengte heeft het axon ook de gespecialiseerde functie om efficiënt informatie aan andere hersencellen in het zenuwstelsel door te geven. Het doorgeven van informatie vindt plaats volgens een eenrichtings-principe waarbij het axon van één hersencel signalen stuurt naar dendrieten van andere hersencellen. Deze signaaloverdracht tussen hersencellen vindt plaats via synapsen , de gespecialiseerde contacten tussen axonen en dendrieten. De functies van het axon worden gereguleerd door een serie van complexe moleculaire processen. Als het axon echter niet goed werkt doordat deze moleculaire processen verstoord zijn heeft dat grote gevolgen voor de functie van het zenuwstelsel. Tot op heden is er geen goede behandeling mogelijk voor aandoeningen die specifiek geassocieerd zijn met het disfunctioneren van axonen, waaronder hereditary spastic paraplegias (HSP), Charcot-Marie-Tooth type 2 en dwarslaesies. Een belangrijke stap in het oplossen van deze ziektes is om eerst de basale moleculaire processen van het axon goed in kaart te brengen. Want de unieke vorm alsmede de gespecialiseerde functie van het axon roepen een aantal fundamentele vragen op. Hoe ontstaat een axon eigenlijk in een jonge hersencel? Hoe wordt bepaald welke uitloper het axon wordt en welke de dendrieten? Hoe kan een axon, dat tot duizendmaal langer kan zijn dan de rest van de hersencel, goed functioneren? En in hoeverre zijn alle bevindingen op het gebied van axon onderzoek, dat meestal in ratten- en muizen hersencellen wordt uitgevoerd, te vertalen naar menselijke hersencellen? Dit is een greep uit de vragen die een belangrijke drijfveer hebben gevormd voor het onderzoek beschreven in dit proefschrift. In deze samenvatting wordt verder ingezoomd op de moleculaire processen in het axon en worden de belangrijkste bevindingen van dit proefschrift nader toegelicht. Historisch gezien is veruit het meeste moleculair en cellulair neurowetenschappelijk onderzoek, door gebrek aan een geschikt menselijk modelsysteem, uitgevoerd in andere diersoorten dan de mens. Onder de klassieke modelsystemen vallen vooral muizen, ratten, vliegen en wormen. Het is echter onbekend in hoeverre de bevindingen die zijn opgedaan in deze klassieke modelsystemen te vertalen zijn naar de mens. Bovendien kunnen mogelijke mens-specifieke processen niet bestudeerd worden in de klassieke modelsystemen. Hier is verandering in gekomen sinds recent onderzoek het nu mogelijk heeft gemaakt om menselijke stamcellen in kweekschaaltjes op het lab te laten uitgroeien tot hersencellen. Met dit nieuwe modelsysteem kan er reproduceerbaar, efficiënt en ethisch verantwoord