Feline Lindhout

Addendum 165 & onderzoek gedaan worden in menselijke hersencellen. In hoofdstuk 2 en 3 maken we gebruik van deze menselijke hersencellen om onderzoek te doen naar de ontwikkeling van het axon. In hoofdstuk 2 wordt dit modelsysteem uitvoerig gekarakteriseerd door gebruik te maken van diverse geavanceerde technieken. Hierbij observeerden we dat de verschillende ontwikkelingsfases van een groeiend axon, die eerder in klassieke modelsystemen geïdentificeerd waren, ook in menselijke hersencellen terug te vinden zijn. Een opvallende ontdekking was dat we een extra ontwikkelingsfase van het axon konden onderscheiden die nog niet eerder in niet-menselijke hersencellen is gedetecteerd. Het verder karakteriseren van deze unieke ontwikkelingsfase heeft ons nieuwe inzichten gegeven over hoe de ontwikkeling van het axon specifiek plaatsvindt in menselijke hersencellen. Een belangrijke bevinding hierbij was dat het reorganiseren van structuren tijdens axon ontwikkeling eerst in de verste uiteinden van het axon plaatsvindt en pas later in het beginstuk van het axon. Dit is een belangrijke aanwijzing in het veel onderzochte vraagstuk over waar en hoe de identiteit van het axon voor het eerst wordt bepaald. In het midden van een jonge hersencel bevindt zich een zeer kleine en belangrijke structuur: het centrosoom . Het centrosoom is het knooppunt, en ook de voornaamste bron, van de vele microtubuli die zich in de cel bevinden (Fig 2, Hoofstuk 1). Microtubuli zijn sterke bundels die stevigheid aan de cel bieden en eveneens fungeren als een soort snelwegen voor efficiënt transport van bouwstoffen. Er zijn aanwijzingen dat het mogelijk mens-specifieke functies kan vertonen in hersencellen. Gedurende de ontwikkeling van hersencellen maakt het centrosoom plaats voor een andere structuur, het cilium, en daarbij gaan ook de functies van het centrosoom verloren. Dit proces vindt ongeveer tegelijkertijd plaats met het ontstaan van het axon. Een veelgestelde vraag is dan ook of het centrosoom een mogelijke rol speelt bij axon ontwikkeling en specifiek bij het bepalen van de axon identiteit. Eerder onderzoek naar deze vraag dat in verschillende diersoorten is uitgevoerd laat tegenstrijdige resultaten zien. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat centrosomen eventueel aangepaste functies in verschillende diersoorten kunnen hebben. Ook is het technisch lastig om de functie van het centrosoom in jonge dierlijke hersencellen te bestuderen, aangezien de ontwikkeling van hersencellen hier een stuk sneller gaat dan in menselijke hersencellen. In hoofdstuk 3 laten we voor het eerst zien dat het centrosoom een belangrijke rol speelt in de eerste ontwikkelingsfases van het axon in menselijke hersencellen. Het manipuleren van centrosomale functies leidt tot verstoring van specifieke processen in axonen, waaronder het organiseren van de unieke axon-specifieke organisatie van microtubuli. Bovendien vinden we dat Trim46 , een belangrijke moleculaire regulator van axon ontwikkeling, zich op centrosomen bevindt in menselijke hersencellen maar niet in niet-menselijke hersencellen. Tijdens axonale ontwikkeling, dat gepaard gaat met het verdwijnen van centrosomen, verplaatst Trim46 zich van het centrosoom naar het axon. Dit is een belangrijk inzicht voor een mogelijk globaal mechanisme voor het begrijpen van de eerste stappen van axon ontwikkeling, en de rol van het centrosoom hierbij, in menselijke hersencellen.