Anne-Marie Koop

326 Zo karakteriseerden wij in hoofdstuk 4 het verloop van verschillende histologische, functionele en metabole veranderingen door de tijd (na twee, vijf en twaalf weken) in een ratmodel van toegenomen rechter hartkamer drukbelasting ten gevolge van een longslagaderbandje. Naast de expressie van genen betrokken bij metabolisme en de mitochondriële capaciteit, beoordeelden we de aanwezige vetten in de drukbelaste rechter hartkamer ten opzichte van een onbelaste rechter hartkamer. Na twaalf weken drukbelasting, waarbij er sprake was van rechter hartkamer dysfunctie, observeerden we toegenomen oxidatieve capaciteit voor glucose en onveranderde oxidatieve capaciteit voor vetzuren. Tegelijkertijd was er sprake van een afname van meervoudig onverzadigde vetten, inclusief afname van tetralinoleoyl cardiolipine. Tetralinoleoyl cardiolipine is onderdeel van de binnenste mitochondriële membraam en speelt een essentiële rol in de oxidatieve functie. Deze studie suggereert dus dat tekortkoming van meervoudig onverzadigde vetzuren voorafgaat aan vermindering van mitochondriële functie en klinisch rechter hartkamer falen. In hoofdstuk 5 presenterenwe een protocolwaarinwe demethode van het aanleggen van het longslagaderbandje en de beoordelingvan de functie enmorfologievan beide hartkamers middels ‘cardiac magnetic resonance imaging’ in muizen beschrijven. Dit protocol is toegepast in hoofdstuk 6 en 7. De processen die betrokken zijn bij celgroei en zijn toegenomen in drukbelasting (hoofdstuk 2), omvatten veelal hypertrofie (verdikking) van de hartspiercellen. Dit houdt in dat er celvergroting plaatsvindt waarmee gepoogd wordt te compenseren voor de toegenomen druk op de hartspier. Bij aanhoudende belasting wordt deze respons pathologisch; dit leidt tot disfunctioneren van de hartkamer. In hoofdstuk 6 onderzochten we in een muismodel met drukbelasting van de rechter hartkamer het calcineurin/nuclear factor of activated T cells (NFAT) signaleringssysteem, wat in de linker hartkamer een pathologische rol speelt bij hypertrofie. Hierbij bestudeerden we de rol van microRNA 199b en NFAT kinase dual-specificty- tyrosine-(Y)-phosphorylation (Dyrk1a) , welke beide beschreven zijn als activators van het calcineurin/NFAT signaleringssysteem in de linker hartkamer. Er werd een Er is sprake van toegenomen suikeropname en glycolyse in het geval van rechter hartkamer drukbelasting zonder tekenen van klinisch rechter hartkamer falen. De vermindering van meervoudig onverzadigde vetzuren, in het bijzonder tetralinoleoyl-cardiolipine, gaat vooraf aan de vermindering van mitochondriele functie en klinisch rechter hartkamer falen.