Anne-Marie Koop

327 opregulatie gezien van microRNA 199b in de drukbelaste rechter hartkamer, welke negatief correleerde met de rechter hartkamer functie. Hoewel er activatie optrad van het calcineurin/NFAT signaleringssysteem in drukbelaste rechter hartkamer, bleek dit onafhankelijk plaats te vinden van de genexpressie van microRNA 199b en Dyrk1a . Een opvallende bevinding was dat in het geval van drukbelasting van de rechter hartkamer ook opregulatie van microRNA 199b in de linker hartkamer plaatsvond. Bovendien vond er hierbij wel remming van Dyrk1a plaats, conform eerdere bevindingen in studies naar de drukbelaste linker hartkamer. Hiermee benadrukt dit hoofdstuk de ongelijkheid van de regulatoire processen in de rechter en linker hartkamer van hypertrofie ten gevolge van rechter hartkamer drukbelasting. De verschillen ten aanzien van rechter versus linker hartkamer hypertrofie, worden verder uitgewerkt in hoofdstuk 7 . Hierbij wordt ingegaan op transcriptie factor heart and neural crest derivatives expressed 2 (Hand2) . In eerdere studies bleek verminderde expressie van Hand2 in experimentele diermodellen tot doodgeboorte te leiden vanwege uitblijvende rechter hartkamer ontwikkeling. In patiënten met specifieke aangeboren hartafwijkingen bleek Hand2 -expressie verminderd te zijn. Echter, in het kader van drukbelasting draagt toegenomen Hand2 -expressie in de linker hartkamer bij aan pathologische hypertrofie, fibrose en hartkamer dysfunctie, terwijl verminderde Hand2 -expressie deze processen afzwakt. Opvallend genoeg toont onze studie in de drukbelaste rechter hartkamer tegenovergestelde resultaten, waarbij remming van Hand2 leidt tot toename van rechter hartkamer remodellering en verminderde functie. Deze studie toont aan dat Hand2 na zes weken rechter hartkamer drukbelasting geen significante bijdrage levert aan de regulatie van reeds bekende genen die betrokken zijn bij hypertrofie, fibrose en angiogenese. Daarentegen identificeerdewe met behulp van RNA sequencing veranderingen op genniveau die betrokken zijn bij de regulatie van transcriptie en celadhesie, die op hun beurt processen als hypertrofie, fibrose en angiogenese via andere genen reguleren. Verder onderzoek zal meer inzicht moeten geven in de betrokken signaleringsprocessen en het effect van deze genen op eiwitniveau. In hoofdstuk 8 onderzochten we acht verschillende biomarkers in het bloed van 125 kinderen met een aangeboren hartafwijking of pulmonale hypertensie. Deze biomarkers zijn afgeleiden van processen zoals hypertrofie, fibrose en inflammatie, inclusief oxidatieve stress, en werden gerelateerd aan hun echocardiografische parameters. De profielen van de biomarkers tussen de verschillende soorten van Opregulatie van microRNA 199b is geassocieerd met verminderde rechter hartkamerfunctie in de drukbelaste rechter hartkamer. Expressie van transcriptefactor Hand2 in de rechter hartkamer is nodig om weerstand te kunnen bieden aan toegenomen rechter hartkamer drukbelasting.