Milea Timbergen

338 Samenvatting Dit proefschrift bestaat uit vier delen. In Deel I van dit proefschrift wordt gepoogd inzicht te geven in de genetica en de biologie van desmoïd-type fibromatose (DTF). Het eerste hoofdstuk beschrijft de rol van verschillende signaaltransductie cascades. De andere hoofdstukken proberen het verschil in klinisch gedrag van desmoïd tumoren te verklaren door de Wingless (Wnt)/β-catenine signaaltransductie cascade en DNA methylatie patronen tussen de verschillende veel voorkomende CTNNB1 mutatie types te vergelijken. Deel II beschrijft de toepassing van een nieuwe techniek, genaamd radiomics, om het diagnostische proces van DTF te optimaliseren. Verder wordt het succes van de actieve observatie (in het Engels: active surveillance) geëvalueerd en wordt er onderzocht of primaire tumoren die een S45F mutatie bezitten een hoger risico op een recidief hebben na chirurgische resectie. Deel III beschrijft de gezondheid-gerelateerde kwaliteit van leven van patiënten met DTF. Deel I – Genetica en Moleculaire Biologie In hoofdstuk 2 is de huidige bewijslast voor het geven van doelgerichte, oftewel “targeted” therapieën voor DTF. Samengevat werd hierbij gelet op de bewijslast van in vivo en in vitro experimenten. Voor deze studie werd er middels een literatuuronderzoek een overzicht gegeven van bekende signaaltransductie cascades welke mogelijk een rol spelen in de pathogenese van DTF. De volgende signaaltransductie cascades werden bekeken: Wnt/β-catenine, JAK/STAT, Notch, PI3 kinase/AKT, mTOR, Hedgehog, de oestrogeen signaaltransductie cascade en de groeifactor signaaltransductie cascade. Ook werd er een overzicht gegeven van de beschikbare therapieën door aan te geven op welke manier zij mogelijk op deze signaaltransductie cascades inwerken. Er zijn veel aanwijzingen dat activatie van de Wnt/β-catenine signaaltransductie cascade een belangrijke rol speelt in DTF, maar helaas is er tot op heden nog geen klinisch beschikbaar middel op de markt dat hierop ingrijpt. Voor de andere genoemde cascades is het bewijs dat zij geactiveerd zijn in DTF schaars en met name gebaseerd op expressie van bepaalde genen of gebaseerd op werkzaamheid van reeds bestaande middelen die in de setting van DTF werden uitgeprobeerd. Tevens zijn er momenteel weinig medicamenteuze studies die het effect van bepaalde medicamenten in gerandomiseerde studies hebben onderzocht. Op basis van de resultaten van deze studie kan er mogelijk meer onderzoek gedaan worden naar de biologische rationale voor de werkzaamheid van reeds beschikbare medicamenten in DTF. Hoofdstuk 3 beschrijft de rol van de Wnt/β-catenine signaaltransductie cascade. β-catenine is een belangrijk eiwit in deze signaaltransductie cascade en in dit hoofdstuk werd er onderzocht of er verschillen zijn tussen de expressie van Wnt-gerelateerde genen tussen de 13