Sanne Hoeks

Samenvatting 127 8 SAMENVATTING De periode voor en kort na de geboorte wordt beschouwd als een kritische periode waarin het immuunsysteem voor het leven wordt gevormd. Het immuunsysteem past zich aan een nieuwe omgeving aan en voor de neonatale periode kenmerkende immuunregulatoire reacties op stimuli veranderen geleidelijk in effectieve immunologische reacties. Genen, omgevingsfactoren en de interactie tussen beiden, het epigenoom, beïnvloeden dit maturatieproces en kunnen alternatieve ontwikkelingstrajecten initiëren welke later in het leven tot ziekte kunnen leiden. Dit concept wordt erkent in “de eerste 1000 dagen” campagne en het “Every Newborn Action Plan” van de WHO maar de pathofysiologische onderbouwing hiervoor ontbreekt nog grotendeels. In dit proefschrift wordt beschreven hoe immunologische homeostase vroeg in het leven (deels) bereikt wordt door het vermogen van neonatale T cellen om immunologische tolerantie te induceren, dat deze immunologische karakteristieken kenmerkend voor deze levensfase zijn en dat naast T cellen, neonatale innate immuuncellen een belangrijke rol spelen in de aansturing van dit mechanisme. Dat neonatale naïve T cellen bij activatie differentiëren tot regulatoire FOXP3 + T cellen, waarbij PD-1/PD-L1 interacties een rol spelen door inhibitie van PKB pathway ( chapter 2 ) en daarnaast het onvermogen om te differentiëren tot T H 17 cellen, doordat dit geblokkeerd wordt op het niveau van de transcriptiefactor, RORC2 ( chapter 3 ), illustreert hoe immunologische regulatie geprogrammeerd is in deze vroege ontwikkelingsfase. Gedurende het eerste jaar treedt er een verschuiving op waarbij T cellen de capaciteit ontwikkelen om te differentiëren tot T H 17 cellen maar ook het vermogen behouden om in grote aantallen regulatoire T cellen aan te maken ( chapter 4 ). Ondanks deze gefaseerde en geprogrammeerde immunologische reacties vroeg in het leven, blijkt het neonatale immuunsysteem zich aan te kunnen passen aan de input van omgevingsfactoren. Sterke pro-inflammatoire stimuli kunnen de deficiënte effectieve immunologische reacties in neonaten modificeren zoals blijkt uit de aanwezigheid van IL-17 en hoge concentraties van IL-6 en TNFα in vivo bij een ernstige neonatale infectie ( chapter 5 ). De toepassing van systeem immunologie analyse mits gestandaardiseerd gebruikt ( chapter 6 ), maakt het identificeren van afwijkende patronen in immunologische maturatie gerelateerd aan gezondheidsuitkomsten op lange termijn mogelijk. Vroege verstoring van de compositie van het microbioom is geassocieerd met verstoring van de stereotype immunologische maturatie en kan leiden tot immuun-gerelateerde ziekten zoals allergie, diabetes en auto-immuun aandoeningen. Verstoring van het microbioom kan worden voorkomen door onnodige behandeling met antibiotica te vermijden. De ontwikkeling en de klinische implementatie van betere diagnostische methoden om een perinatale infectie aan te tonen of uit te sluiten, zijn dan ook noodzakelijk om de neonatale periode de basis voor een optimale gezondheid, groei en ontwikkeling te laten zijn.