Franny Jongbloed

262 CHAPTER 10 muizen tevens in staat waren langere IRS-tijden te weerstaan dan mannetjes. Analyse van de nierfunctie na inductie van IRS liet zien dat vasten zorgde voor significant lagere serum ureum waarden, vermindering van acute tubulaire necrose en meer tubulair herstel. We concludeerden dat een hogere leeftijd en de aanwezigheid van obesitas niet zorgden voor afname van de robuuste effecten van vasten op de uitkomst na IRS in de nier en dat het vrouwelijke geslacht in staat is langere IRS-tijden te kunnen weerstaan. Vervolgens hebben we deze fenotypische resultaten geanalyseerd op transcriptieniveau door microarray analyse te verrichten op nieren van zowel jonge slanke als oudere mannetjes muizen met overgewicht, nadat ze 3 dagen hadden gevast. Een sterk vergelijkbaar patroon van clusters en richting van genen was zichtbaar in het nierweefsel van zowel de jonge als oudere muizen, alhoewel de genexpressie wel sterker was in de jonge muizen. Dit resultaat suggereert dat de transcriptie effecten vanDRminder duidelijk aanwezig zijn in oudemuizen met overgewicht maar uiteindelijk wel voldoende zijn voor het induceren van bescherming. Hierdoor werd het mogelijk om de beschermende effecten van DR te onderzoeken door naar de overlappende respons tussen beide groepen te kijken. Een pathway-analyse van deze overlappende respons liet een anti-inflammatoir patroon zien, waarbij er sprake was van activatie van de retinoid X-receptor (RXR), de peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) en de nuclear factor erythroid like 2 ( Nrf2 ) pathways. Deze pathways zijn allemaal gerelateerd aan de activatie van de acute fase respons via stimulatie van vetzuur verbranding, vermindering van de ontstekingsprocessen of via de inductie van bescherming door detoxificatie. Met dit hoofdstuk hebben we de inductie van een netwerk van een aantal pathways kunnen bevestigen, wat leidt tot een toename van weerstand tegen oxidatieve stress in zowel jonge slanke als oudere muizen met overgewicht. In hoofdstuk 3 hebben we de zoektocht naar de effecten van vasten voortgezet door vasten toe te passen in een ander diermodel en daarbij de mechanismen van vasten op transcriptieniveau verder uit te zoeken. We hebben nogmaals 3 dagen vasten uitgevoerd maar dit keer in BALB/c muizen die subcutaan werden geïnjecteerd met C26 colorectale carcinoomcellen. Twaalf dagen na tumor injectie werden de muizen verdeeld in een groep die 3 dagen ging vasten en een groep die ad libitum toegang had tot eten. De muizen in beide groepen werden vervolgens weer onderverdeeld in een groep die een hoge dosis van het chemotherapeuticum irinotecan kreeg of een placebo injectie. De effecten van vasten op irinotecan werden onderzocht in zowel het bloed, lever- als tumorweefsel dat was verzameld op het moment van opoffering van de muizen, namelijk op tijdstip 12 uur na de injectie. Analyse van de lever- en nierfunctie in de controlemuizen liet duidelijke lever- en nierschade zien samen met beenmergdepressie als gevolg van de gift irinotecan, terwijl de gevaste muizen significante vermindering van deze schade liet zien en geen beenmergdepressie optrad. In gezond leverweefsel werd vervolgens een transcriptoom analyse verricht na