Franny Jongbloed

263 10 NEDERLANDSE SAMENVATTING dieetinterventie en chemotherapie behandeling. Hierbij werd zichtbaar dat 3 dagen vasten zorgde voor zowel een verminderd aantal genexpressie veranderingen door irinotecan als een gelijkmatiger genexpressie profiel. Deze data suggereren dat vasten leidt tot een verminderde respons zoals veroorzaakt door irinotecan, daarbij het gezonde leverweefsel deels beschermend tegen de toxische respons geïnduceerd door het chemotherapeuticum. Deze hypothese werd verder bevestigd door de dysregulatie van de genotoxische respons van irinotecan door vasten in vergelijking met de controlegroep. Met name de expressie van meerdere DNA-schade pathways, zoals de RhoA en MAPK signaling, was geremd door vasten. Zowel RhoA als MAPK zijn gelinkt aan ziektewinst bij kanker in de literatuur en meerdere klinische studies worden momenteel verricht betreffende MAPK-remmers als behandeling tegen kanker. Ook pathways die geassocieerd zijn met stress resistentie waren aangedaan door vasten, zoals remming van de mTOR pathway via demping van de p7056 pathways en de activatie van de NRF2-gemedieerde stress respons. Naar aanleiding van deze data stelden we de hypothese dat de bijwerkingen van chemotherapie kunnen worden geremd door vasten in gezond leverweefsel via inbreuk doen op de regulatie van de celcyclus en de remming van DNA-schade alsmede de activatie van anti-inflammatoire en stressrespons pathways in gezonde cellen om zo de weerstand tegen stress te verhogen. Eerdere resultaten hebben laten zien dat vasten geen verandering geeft op het anti-tumor effect van irinotecan, en deze resultaten konden worden gevalideerd in onze transcriptoom analyse. Tumorweefsel liet namelijk grote heterogeniteit tussen weefsels zien en daardoor kon geen duidelijk patroon worden gezien zoals geïnduceerd door vasten. Daarom waren de veranderingen geïnduceerd door vasten zoals in gezond leverweefsel niet zichtbaar in tumorweefsel. Deze data ondersteunen de differentiële stress sensitisatie theorie, welke inhoudt dat veranderingen in normale cellen als gevolg van vermindering van voeding zorgen voor bescherming tegen chemotherapie-gerelateerde toxiciteit terwijl deze veranderingen niet zichtbaar zijn in kankercellen. In hoofdstuk 4 hebben we vervolgens de rol van macronutriënten onderzocht in de effecten van DR, waarbij we gebruikt hebben gemaakt van nier IRS als model voor schade als gevolg van acute stress. Het eerste bewijs van de rol van eiwitrestrictie werd gezien in fruitvliegen, waarbij eiwitrestrictie op lange termijn zorgde voor een verlenging van de levensduur. Wij gaven mannetjes C57BL/6 muizen een van de volgende diëten: 3 of 10 dagen eiwitvrij, 3 of 14 dagen koolhydraatvrij en 3 of 14 dagen vetvrij. De diëten werden gevolgd door inductie van IRS van de nier. Zowel mortaliteit als nierfunctie verslechterden door een koolhydraatvrij en een vetvrij dieet, terwijl een 10-daags eiwitvrij dieet een verbetering van overleving en nierfunctie liet zien na IRS. Wel gaf eiwitrestrictie tevens een restrictie van calorieën van ongeveer 30%, waardoor de effecten van calorische en eiwitrestrictie niet van elkaar konden worden onderscheiden. Een eiwitvrij dieet gedurende 3 dagen zorgde tevens