Franny Jongbloed

265 10 NEDERLANDSE SAMENVATTING ontbrak: methionine, leucine of tryptofaan. Vervolgens hebben deze muizen IRS van de lever ondergaan via afklemmen van een groot deel van de bloedtoevoer van en naar de lever gedurende 75 minuten. Het meten van de voedselinname, gewichtsveranderingen, markers voor leverschade en genexpressie analyses werden verricht en vergeleken met een controlegroep zonder dieet. Alhoewel alle diëten zorgden voor 30% reductie in calorie inname, waren markers voor leverschade significant verlaagd in alle dieetgroepen. Deze effecten waren al na 6 uur na IRS zichtbaar in de leucine- en tryptofaangroepen, en na 24 uur in alle dieetgroepen. Op transcriptieniveau lieten de leucine- en tryptofaangroepen een hoge mate van overlap zien wat betreft genvariatie, pathway en transcriptiefactor analyse. Deze respons was minder sterk in de methionine groep. Desalniettemin was een duidelijk vergelijkbaar patroon van genexpressie en –richting zichtbaar tussen alle dieetgroepen. Pathway en upstream transcriptiefactor analyses van de overlappende genen wezen weer richting de rol van nucleaire receptoren en pathways betrokken bij weerstand tegen cellulaire stress, waarbij er grote gelijkenis te zien was tussen de nier en lever modellen van IRS. NRF2 en mTOR waren bekende factoren die tevens gereguleerd waren in de lever en versterkten zo hun belangrijke rol die zij spelen in de beschermende effecten van DR op IRS in beide diermodellen. Ook FOXO was geactiveerd, echter was dit niet significant in alle dieetgroepen. Een model voor bescherming op transcriptieniveau werd ontworpen dat was gebaseerd op de gezamenlijke resultaten in de nier en lever. Dit model beschrijft de effecten van DR die geïnduceerd zijn via regulatie van nucleaire receptoren, pathways betrokken bij weerstand tegen acute stress en de remming van cellulaire proliferatie. Aan de basis van het beschermende effect staat daarbij de nucleaire receptor signalering die zorgt voor activatie van retinoïde zuren, FOXO en remming van steroïden wat leidt tot toename van de stressresistentie en bescherming tegen verscheidene vormen van ischemie. Andere stressresistentie pathway waren tevens sterk geactiveerd door de aminozuurvrije diëten, waaronder de eerdergenoemde NRF2 pathway alsook de EIF2α signalering via Gcn2. De activatie van de EIF2α pathway via Gcn2 zorgt voor regulatie van genen die betrokken zijn bij de activatie van antioxidanten, de afname van inflammatie en bij cellulaire overleving. Eerder werd gedacht dat Gcn2 essentieel was voor de inductie van stressresistentie in muizen, echter werd dit in een recentere studie weer ontkracht. Als laatste speelt remming van cellulaire proliferatie door DR een belangrijke rol, waarbij deze remming werd bewerkstelligd door remming van transcriptiefactoren FOXM1 en SMARCB1. Hierdoor werd een adaptieve respons geïnduceerd die zorgt voor de verschuiving van celgroei naar onderhoud. We concluderen dat het weglaten van een essentieel aminozuur voor 3 dagen dezelfde bescherming biedt tegen lever IRS als een eiwitvrij dieet. Deze data worden ondersteund door een model waarin de bescherming wordt geïnduceerd door activatie van nucleaire