15353-j-veluchamy

7 Nederlandse samenvatting | 167 Nederlandse samenvatting NK cellen of “Natural Killer” cellen bieden een aangeboren bescherming tegen ziekteverwekkende indringers zoals virussen maar ook tegen kankercellen. In patiënten met kanker functioneren NK cellen vaak slecht door afweer onderdrukkende stoffen die door tumoren worden uitgescheiden. Eén manier om deze sabotage van de antikanker afweer te omzeilen is het intraveneus toedienen van grote aantallen NK cellen bij patiënten met kanker (adoptieve toediening). Een haalbare manier om aan voldoende grote aantallen NK cellen te komen voor de behandeling bestaat uit de expansie en differentiatie van NK cellen uit bloedvormende stamcellen uit navelstrengbloed (UCB-NK). In een eerste klinische trial in patiënten met acute myeloïde leukemie is toediening van uit navelstrengbloed afkomstige NK cellen veilig gebleken met eerste aanwijzingen van antikanker effectiviteit. In de studies beschreven in dit proefschrift werd onderzocht hoe adoptieve toediening van uit navelstreng verkregen NK cellen ook effectief ingezet zou kunnen worden bij patiënten met solide tumoren. De rol van NK cellen in de bestrijding van kanker is intensief bestudeerd zoals samengevat in Hoofdstuk 1. Klinische studies hebben aangetoond dat adoptieve toediening van NK cellen buiten de transplantatie setting voor hematologische maligniteiten veilig is. Bovendien is er aangetoond dat infusie van NK cellen een Graft versus Tumor (GvT) effect initieert zonder de ernstige gevolgen van een omgekeerde afstotingsziekte (van transplantaat tegen de tumor, de zogenaamde Graft versus Host disease, GvHD). Het is algemeen bekend dat NK cel functies strak gereguleerd zijn door een evenwicht tussen activerende en remmende NK cel receptoren. Verschillende soorten kanker kunnen verminderde expressie van activerende NK cel receptoren veroorzaken, wat leidt tot een verminderd vermogen van de NK cellen om tumorcellen te doden. Daarom is het van groot belang om een beter begrip te krijgen van de expressie niveaus van relevante NK cel receptoren en de functionaliteit van NK cellen in tumoren. Dit heeft ons ertoe gebracht om twee acht-marker NK cel panels voor flowcytometrie (FACS) te ontwerpen en operationeel te krijgen (beschreven in hoofdstuk 2): één om het NK cel fenotype te bestuderen en een andere om de NK cel functionaliteit te bepalen, zowel in bloed als in gedissocieerde tumor monsters. De NK cel FACS panels werden geoptimaliseerd en getest in drie verschillende centra, gebruikmakend van drie verschillende flowcytometers met vergelijkbare configuratie, Zo werd er een uniek platform gecreëerd voor het genereren van vergelijkbare en reproduceerbare gegevens afkomstig uit multicentrische klinische studies. Bovendien benadrukt deze studie ook dat levend ingevroren cel suspensies geschikt zijn om het NK cel fenotype en functionaliteit te bestuderen, zoals bijvoorbeeld NK cel gemedieerde antilichaam afhankelijke cellulaire toxiciteit (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC).