15353-j-veluchamy

168 | Chapter 7 In hoofdstuk 3 is allogene NK cel therapie bestudeerd als combinatie behandeling met anti-EGFR antistoffen (b.v cetuximab) voor tumoren van de baarmoederhals. De cytotoxische effecten van UCB-NK cellen en geactiveerde, uit perifeer bloed verkregen, PBNK cellen werden in vitro vergeleken als monotherapie of in combinatie met cetuximab. De NK cel therapiewerdgetest optienbaarmoederhalskanker cellijnenmet verschillendehistologische kenmerken en verschillende HPV-types. Deze cellijnen brachten in verschillende mate EGFR tot expressie (van geen tot hoge expressie) en hadden geen RAS mutatie. Niettemin waren alle resistent voor cetuximab als monotherapie. In vitro experimenten toonden aan dat alle baarmoederhalskanker cellijnen gevoelig waren voor NK-gemedieerde celdood, onafhankelijk van de histologie en het HPV type van de tumor. Een interessante uitkomst was dat de UCB-NK gemedieerde celdood van baarmoederhalskanker cellijnen aanzienlijk hoger was dan de celdood veroorzaakt door PBNK cellen en vergelijkbaar was met de mate van celdood ten gevolge van PBNK + cetuximab.  De superieure cytotoxiciteit veroorzaakt door UCB-NK cellen was geassocieerd met lage expressie niveaus van NK-remmende receptoren, de zogenaamde Kiiling Inhibitory Receptors (KIRs), wat ook overeen kwam met de bevinding dat er geen remming door HLA-ABC op de baarmoederhals tumorcellijnen plaats vond. Deze resultaten wijzen op de mogelijkheid om UCB-NK cellen toe te passen in de behandeling van baarmoederhalskanker.  In hoofdstuk 4 hebben we een grote barrière in de behandeling van dikke darmkanker aan de kaak gesteld, namelijk resistentie tegen anti-EGFR/cetuximab therapie.  Doordat bijna de helft van de patiënten met uitgezaaide darmkanker RAS mutaties heeft in de EGFR signalering, komen zij niet in aanmerking voor een anti-EGFR behandeling. Echter, door anti-EGFR te combineren met allogene en geactiveerde PBNK cellen, konden we een effectieve celdood van dikke darm kanker cellen induceren, ongeacht het niveau van EGFR expressie en de aan- aof afwezigheid van RAS mutaties. Het percentage van dode EGFR + tumorcellen na blootstelling aan PBNK cellen was aanzienlijk hoger wanneer dikke darm kankercellen tevens met cetuximab waren behandeld, leidend tot effectieve ADCC. Nog een belangrijke bevinding was dat PBNK cellen ook zeer cytotoxisch waren voor EGFR - dikke darm kankercellen, die niet op cetuximab therapie reageerden. Deze resultaten wijzen op de mogelijke potentie van PBNK cellen, al dan niet gecombineerd met cetuximab, in de behandeling van cetuximab-resistente dikke darmkanker.  In hoofdstuk 5 hebben we de frequentie en de functionaliteit van NK cellen in patiënten met uitgezaaide darmkanker (“metastatic colorectal cancer, mCRC”) voor en na de eerste behandeling van chemotherapie bepaald. We vonden dat patiënten met mCRC niet alleen een verlaagde NK cel frequentie hadden in het perifere bloed vóór de start van chemotherapie, maar dat de frequentie verder was afgenomen na chemotherapie. Naast deze kwantitatieve vermindering in NK cellen van de patiënten was de cytotoxische capaciteit ook verslechterd. Hoewel de cytolytische activiteit van de NK cellen middels