15353-j-veluchamy

7 Summary | 169 ADCC kon worden verhoogd na toevoeging van cetuximab, was het niveau van cytotoxiciteit nog steeds sterk verminderd in vergelijking met de cytotoxische capaciteit van NK cellen van gezonde volwassenen.  Deze resultaten lijken aan te geven dat adoptieve toediening van volledig functionele NK cellen wellicht noodzakelijk zal zijn voor het herstel van de NK effector populatie bij patiënten met mCRC. Om dit te testen werden de cytotoxische effecten van twee allogene NK cel producten, namelijk geactiveerde PBNK en UCB-NK cellen vergeleken in vitro tegen een panel van dikke darm kanker cellijnen. UCB-NK cellen bleken in deze studie een superieure cytotoxiciteit te vertonen. In overeenstemming met onze bevindingen voor baarmoederhalskanker (Hoofdstuk 3) bleek de cytotoxische capaciteit van UCB-NK cellen vergelijkbaar met de capaciteit van PBNK-cellen in combinatie met cetuximab. Deze superieure cytotoxische effecten van UCB-NK cellen werden bevestigd door een in vivo studie, waarin de behandeling met UCB-NK cellen resulteerde in een aanzienlijk verlaagd tumor volume in immuun deficiënte muizen die eerder geïnjecteerd waren met humane EGFR + RAS mut dikke darm kankercellen. Het is opvallend dat dit effect niet verhoogd werd door de toevoeging van cetuximab in vivo . Dit zou te wijten kunnen zijn aan een suboptimale inductie van de Fc receptor CD16 (een antilichaam bindende receptor) op de adoptief toegediende UCB-NK cellen. Omdat een studie met AML patiënten inmiddels heeft aangetoond dat CD16 expressie levels hoger worden op de UCB-NK cellen na infusie, kan er een synergie verwacht worden door toevoeging van cetuximab in een klinische setting. In de studies die zijn beschreven in dit proefschrift hebben we aangetoond dat allogene UCB-NK-cellen een superieur anti-tumor effect hebben tegen in dikke darm en baarmoederhalskanker in vergelijking met geactiveerde allogene PBNK cellen. Bovendien bleek de cytotoxische capaciteit van UCB-NK cellen equivalent aan die van PBNK cellen wanneer die werden gecombineerd met cetuximab. Gebaseerd op onze bevindingen concluderen we dat UCB-NK cellen een veelbelovend therapeutisch platform bieden voor de behandeling van solide tumoren, onafhankelijk van hun EGFR of RAS status. De unieke expansie en differentiatie techniek ontwikkeld door Glycostem maakt het mogelijk om grote aantallen allogene en cytotoxisch actieve UCB-NK cellen te genereren. Zo worden een aantal beperkingen van de huidige adoptieve NK cel strategieën omzeild en wordt het mogelijk tegen de immuun suppressieve druk van tumoren in de in vivo NK cel effector pool aan te vullen en de aangeboren (natuurlijke) afweer tegen tumoren in patiënten met kanker te versterken. Zoals tenslotte beschreven in hoofdstuk 6, zal in de nabije toekomst de functionaliteit van UCB-NK cellen verder verbeterd worden door gebruik te maken van genetische modificatie of combinatie therapieën, leidend tot een nog effectievere anti- tumor afweer respons.