Suzanne de Bruijn

323 Summary NEDERLANDSE SAMENVATTING De erfelijke sensorische aandoeningen retinale dystrofie en slechthorendheid worden gekenmerkt door een grote mate van klinische en genetische heterogeniteit. De klinische heterogeniteit wordt weerspiegeld in onder meer de variatie in progressie van symptomen en de leeftijd waarop de eerste symptomen worden gerapporteerd. De genetische heterogeniteit wordt weerspiegeld in het grote aantal genen dat betrokken kan zijn bij het ontwikkelen van deze aandoeningen. Er zijnmeer dan 270 genen bekend die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van retinale dystrofie en meer dan 150 genen met de ontwikkeling van slechthorendheid. Ondanks dit grote aantal genen is bij veel patiënten het onderliggend genetisch defect nog onbekend. In deze gevallen kan er geen pathogene variant (dominante overerving) of kunnen niet beide pathogene varianten (recessieve overerving) geïdentificeerd worden met behulp van de bestaande methodieken. Een genetische diagnose is van groot belang voor het welzijn van deze mensen en is essentieel voor het bepalen van prognose, het afstemmen van counseling en in sommige gevallen biedt de diagnose ookmogelijkheden voor genetische therapie of andere behandelingen. Er wordt daarom veel waarde gehecht aan genetische diagnostiek, en het is een belangrijk speerpunt van (klinisch) moleculair genetici om voor alle individuen met een genetische aandoening een verklaring te kunnen vinden. Daarom was het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift om op zoek te gaan naar de ontbrekende genetische verklaringen voor erfelijke slechthorendheid en retinale dystrofie. Om dit doel te verwezenlijken werd er gebruik gemaakt van een combinatie van verschillende technieken en strategieën. Hoofdstuk 1 geeft algemene achtergrondinformatie met betrekking tot erfelijke sensorische aandoeningen en genetische diagnostiek. In hoofdstuk 1.1 wordt allereerst de anatomie van het oog en het binnenoor besproken, alvorens ook de verschillende betrokken (patho)fysiologische processen worden toegelicht. Er wordt speciale aandacht besteed aan de verschillende (genetische) oorzaken van netvliesdegeneratie of slechthorendheid. Hoofdstuk 1.2 gaat in op de beschikbare methoden voor identificatie van ziektegenen en de verbeteringen en verfijningen van die methoden in de afgelopen decennia. De voordelen en beperkingen van de verschillende benaderingen worden uiteengezet, inclusief de impact die ze hebben gehad op de genetische diagnostiek. In het laatste deel van dit hoofdstuk worden de verschillende aspecten en de complexiteit van het beoordelen van varianten in het genoom besproken. Hoofdstuk 2 beschrijft de identificatie van pathogene KIAA1549 -varianten met behulp van exoomsequencing (WES). Al eerder werd het KIAA1549 -gen gesuggereerd als