220 Nederlandse samenvatting Neuroinflammatie bij neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve ziekten is slechts één van de vele complexe multicellulaire processen die plaatsvindt achter de bloed hersenbarrière in het centrale zenuwstelsel (CZS). Twee belangrijke aangeboren immuuncellen in het CZS die bijdragen aan schade en herstel zijn microglia en astrocyten. Gezien hun rol bij veel ziektes is er een dringende klinische behoefte om de activiteit van gliacellen tijdens ziekte te volgen maar ook om de impact van medische interventie op aangeboren immuunresponsen tijdens ziektes te kunnen volgen. Positronemissietomografie (PET) is een van de modaliteiten om neuroinflammatie en pathologische veranderingen in neurodegeneratieve ziekten en proefdieren in vivo te volgen. PET heeft het voordeel dat het verschillende ziektemechanismen kan ondervragen door specifieke moleculaire doelwitten te kwantificeren om het CZS direct te bestuderen. In dit proefschrift hebben we de cellulaire distributie en de regulatie van het translocator eiwit (TSPO) in cellen in het CZS in neurodegeneratieve ziekten en hun respectievelijke diermodellen onderzocht. TSPO is over het algemeen een marker van geactiveerde microglia en is door veel onderzoeken als zodanig bestempeld. Eerste studies over diermodellen van neuro-inflammatoire ziekten toonden aan dat TSPO ook tot expressie wordt gebracht door andere celtypen dan microglia, maar deze bevindingen zijn grotendeels genegeerd door PET-onderzoeken, en de eerste onderzoeken bij mensen waren kwalitatief in plaats van kwantitatief. Onlangs is in vitro aangetoond dat primaire microglia van de muis TSPO meer tot expressie brengen in een pro-inflammatoire omgeving, terwijl dit bij primaire humane microglia niet het geval is. Nieuwe inzichten in de triggers van TSPO en de cellulaire expressie van TSPO in het CZS in diermodellen vertalen zich dus mogelijk niet naar menselijke ziekten. Om de cellulaire expressie te onderzoeken en de triggers van TSPO beter te begrijpen, hebben we eerst onderzoek uitgevoerd naar TSPO expressie in MS om TSPO-expressie in gliacellen te valideren en hoe het TSPO-eiwit werd gereguleerd. Daarna hebben we ons onderzoeksveld verbreed en hebben naar andere veelvoorkomende neurodegeneratieve ziekten zoals AD en ALS en hun respectievelijke diermodellen gekeken. Daarnaast hebben we gebruik gemaakt van openbaar beschikbare databases over TSPO-regulatie op meerdere moleculaire niveaus. Een ander doel van het proefschrift was om de rol van microglia en astrocyten als aangeboren immuuncellen van het CZS te onderzoeken, aangezien blijkt dat ze meer betrokken zijn bij diverse functies in ziektes van het CZS. Hoewel historisch gezien microglia werden beschouwd als de fagocyten van de hersenen en astrocyten als omstanders in reactie op schade, heeft de opkomst van geavanceerde technologieën zoals single cell en single nucleus RNAseq, evenals gedetailleerde pathologiestudies die beschikbaar zijn gemaakt door een overvloed aan antilichamen aangetoond dat microglia en astrocyten diverse en complexe functies hebben in het CZS. Samen hebben deze onderzoeken geleid tot gedetailleerder begrip van de rol van microglia en astrocyten als aangeboren immuuncellen van het CZS. Hoofdstuk 2 beschrijft de expressie van het TSPO eiwit in MS in vergelijking met nietneurologische controles van dezelfde leeftijd. De TSPO expressie wordt onderzocht in gliacellen in witte en grijze stoflaesies in de hersenen en in het ruggenmerg. In deze studie laten we zien dat TSPO expressie niet exclusief aanwezig is in geactiveerde microglia, aangezien homeostatische microglia ook TSPO tot expressie brengen. Bovendien laten we zien dat TSPO expressie niet beperkt is tot microglia, maar dat astrocyten, en in mindere mate endotheelcellen en oligodendrocyten, ook in staat zijn TSPO tot expressie te brengen in het
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw