221 CZS. We laten ook zien dat TSPO expressie sterk gecorreleerd is met de TSPO ligandbinding die in de kliniek wordt gebruikt voor TSPO onderzoek en beeldvorming van neuro-inflammatie. De aanwezigheid van TSPO in homeostatische microglia en astrocyten heeft implicaties voor de interpretaties van TSPO PET, en er moet dus rekening mee worden gehouden bij het interpreteren van deze gegevens. Hoofdstuk 3 borduurt voort op het vorige hoofdstuk uit en bevat een karakterisering van TSPO expressie in MS-laesies met behulp van meerdere markers van microglia (IBA1, HLA-DR en CD68). We hebben ook onderzocht of TSPO+ homeostatische microglia markers van activatie tot expressie brachten. Daarnaast hebben we de hoeveelheid TSPO die tot expressie wordt gebracht door microglia in MS-laesies onderzocht en dit gecorreleerd met morfologische gegevens. In deze studie repliceerden we de bevindingen van hoofdstuk 2, maar ontdekten ook dat bijna alle TSPO+ cellen, in de witte stof, microglia waren. Daarnaast lieten we zien dat het fenotype van TSPO+ cellen in controle en NAWM homeostatisch was, en het fenotype in actieve en chronisch actieve laesies geactiveerd was. Wat nog belangrijker is, we vonden geen verschillen in de expressie van TSPO in geactiveerde microglia in vergelijking met microglia die homeostatisch waren in NAWM en controle witte stof, ook vonden we geen verschillen in morfologie die wijzen op veranderingen in TSPO expressie. Over het algemeen geeft dit aan dat TSPO PET het best kan worden geïnterpreteerd als het totale aantal microglia in plaats van het fenotype en de activatie van lokale microglia. Hoofdstuk 4 onderzoekt TSPO expressie in gliacellen bij meerdere neurodegeneratieve ziekten, namelijk AD, ALS en MS, en hoe TSPO tot expressie komt in hun veelgebruikte muismodellen. Omdat in veel onderzoeken is aangenomen dat TSPO PET een toename van TSPO in geactiveerde microglia weerspiegelt, hebben we getest of deze wijdverbreide veronderstelling waar was voor deze neurodegeneratieve ziekten en muismodellen. We voerden een meta-analyse uit van openbaar beschikbare expressiedata en ontdekten dat TSPO expressie in een reeks van pro-inflammatoire activeringsstimuli consistent en aanzienlijk toeneemt in muizen, maar niet in humane macrofagen en microglia in vitro. Daarna voerden we een vergelijkende analyse uit van het TSPO promotorgebied in het DNA in een reeks zoogdiersoorten en ontdekten dat de bindingsplaats voor AP1 (een transcriptiefactor die macrofaagactivering reguleert) aanwezig is in en uniek is voor een subset van soorten binnen de Muroidea-superfamilie van knaagdieren en afwezig bij mensen. In overeenstemming met de in vitro gegevens vonden we dat postmortale microglia TSPO expressie niet verhogen wanneer ze in een pro-inflammatoire toestand zijn in AD, ALS en MS, en een primatenmodel van MS. Daarentegen is TSPO expressie aanzienlijk verhoogd in geactiveerde myeloïde cellen in alle muismodellen van deze ziekten. Ten slotte hebben we de relatieve expressie van TSPO onderzocht in openbaar beschikbare nucleus RNA-sequencing-datasets van het CZS van AD en MS en hun respectievelijke diermodellen. Opnieuw vonden we geen bewijs voor een toename van TSPO expressie in de humane CZS ziektes in geactiveerde microglia, terwijl microglia van muizen wel een toename in TSPO expressie vertoonden. Deze gegevens suggereren dat TSPO PET gevoelig is voor microglia activatie alleen in een subset van soorten binnen de Muroidea-superfamilie van knaagdieren. Daarentegen weerspiegelt het bij mensen en andere zoogdieren slechts de lokale dichtheid van ontstekingscellen, ongeacht de ziektecontext. De klinische interpretatie van het TSPO PET signaal moet daarom worden herzien.
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw