261 Samenvatting De HGF/SF-MET signaaltransductiecascade is ontregeld in vele solide tumoren (1). Aangezien MET gemuteerd is, tot overexpressie komt (als mRNA en eiwit), en bekend staat als organisator van de invasieve groei van hoofd-hals plaveiselcelcarcinomen (2-4), is het een interessant aangrijppunt voor therapie (target for therapy) (5, 6). Ondanks het feit dat er een velerlei aan ‘targeted therapies’ gericht tegen MET zijn ontwikkeld (7, 8), zijn er nog geen grote sucessen behaald met betrekking tot overleving (8, 9). Dit alles in acht genomen, naast het feit dat de behandeling van kankerpatiënten hoge kosten met zich meebrengt, zorgt ervoor dat de implementatie van op MET gebaseerde ‘targeted therapies’ in de kliniek moeizaam verloopt (10, 11). Een verklaring voor het uitblijven van klinische successen, behaald met behulp van MET ‘targeted therapies’, zou gevonden kunnen worden in het gebrek aan betrouwbare ‘companion diagnostics’ (CDx) (9). Deze laatste wordt gedefinieerd als “een medische toepassing, meestal een in vitro toepassing, die essentiële informatie verleent betreffende het veilig en effectief gebruik van een bijbehorend medicijn of biologisch product” (12). De ontwikkeling van ‘CDx’ voor MET ‘targeted therapies’ is complex omwille van verschillende redenen (9). Sommige zijn technisch van aard, zoals het gebrek aan betrouwbare antilichamen en optimale beoordelingssystemen (7, 9, 13), terwijl andere gevonden kunnen worden in de biologie, zoals het afstoten van het ectodomein (ectodomain shedding) (9). Zodoende ligt één van de grootste uitdagingen van vandaag in het ontwerpen van valide ‘CDx’ die juist die patiënten identificeren die in aanmerking komen voor een behandeling met MET ‘targeted therapies’. Bijgevolg was het primaire doel van deze scriptie om de eerste stappen te nemen in de ontwikkeling van ‘CDx’ voor MET ‘targeted therapies’ voor patiënten gediagnosticeerd met mondholtekanker. In hoofdstuk 3, wordt de betrouwbaarheid van vijf commerciële C-terminale MET antilichamen getest met behulp van het ‘Rimm Lab Algoritme voor antilichaamvalidatie’ (14). Twee antilichamen voldeden aan de criteria van het algoritme en werden vervolgens gebruikt om de aard van C-terminale MET immunoreactiviteit over dwarsdoorsnedes van mondholte tumoren te verkennen met behulp van weefselcoupes. Het antilichaam dat het meest sensitief was in de detectie van membraneuze MET aankleuring – specifiek kloon D1C2 – is vervolgens gebruikt om de associatie tussen MET immunoreactiviteit en overleving te bestuderen in een mondholte en humaan papillomavirus (HPV) negatief orofarynx patiëntenpopulatie waarvan het geresecteerde tumormateriaal verzameld was op een weefselmicroarray (TMA). De resultaten lieten zien dat MET immunoreactiviteit uniform (negatief of positief) verspreid is over tumoren, of varieert tussen een tumor’s centrum en periferie (variabel). Uitein10
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw