262 Chapter 10 delijk werd aangetoond dat het D1C2 uniforme aankleuringspatroon geassocieerd is met een slechte algemene en ziektevrije overleving van patiënten zonder tekenen van vasoinvasieve groei. Terwijl de betrouwbaarheid van de C-terminale MET antilichamen onderzocht werd in hoofdstuk 3, werden specifieke afbraakpatronen waargenomen onder gereduceerde omstandigheden. Enerzijds werden deze patronen verklaard door stress gerelateerde afbraak van MET door caspasen (15, 16). Anderzijds werden ze verklaard door MET ‘ectodomain shedding’ en preseniline afhankelijke gereguleerde intramembraneuze proteolyse (RIPping) (17-20). Aangezien de deletie van het ectodomein het agressieve gedrag van het MET oncogen product kan ontwapenen (21), is onderzocht of de proteolyse van MET waargenomen kan worden in mondholte tumor cellijnen en weefsels. Hiervoor werder in hoofdstuk 4 twee betrouwbare antilichamen gebruikt, één gericht tegen de MET C-terminus (D1C2), de ander tegen de MET N-terminus (A2H2-3) (22). Eenmaal vastgesteld dat afbraak van MET voorkomt in mondholte tumoren, werden D1C2 en A2H2-3 naast elkaar gebruikt om de eiwit status van MET te bepalen in een mondholtekanker patiëntencohort met behulp van dezelfde TMA als beschreven in hoofdstuk 3. Dit leidde tot de indeling van MET eiwitstatus in 3 categorieën: MET negatief (geen MET), decoy MET (meer positiviteit voor A2H2-3), en transmembraneus C-terminaal MET (volledig MET (evenveel positiviteit voor D1C2 en A2H2-3), of de C-terminus van MET zonder het ectodomein (meer positiviteit voor D1C2)). Er werd ook vastgesteld dat MET ‘ectodomain shedding’ geassocieerd is met een slechte ziektevrije overleving in mondholte tumoren die positief zijn voor transmembraneus C-terminaal MET. Aangezien meer dan de helft van de patiënten die uniform positief zijn voor C-terminaal MET (zoals gedefinieerd in hoofdstuk 3) onderhevig zijn aan ‘ectodomain shedding’, heeft dit mogelijk een impact op de keuze van type therapie, in het bijzonder ‘monoclonaal antilichaam’ of ‘tyrosinekinaseremmer’. Uiteindelijk werd een ‘CD’ ontworpen voor het gebruik van ‘targeted therapies’ tegen MET. In hoofdstuk 4 werden ‘TMAs’ gebruikt om aan te tonen en te bediscussiëren dat uniform positieve C-terminale MET immunoreactiviteit en ‘ectodomain shedding’ geassocieerd zijn met een slechte overleving van patiënten met een mondholte tumor. Gezien de potentiële prognostische en predictieve waarde van dit resultaat, werd onderzocht of de ‘TMA’ resultaten geëxtrapoleerd konden worden naar weefselcoupes in hoofdstuk 5. Hier wordt een nieuw scoringssysteem gepresenteerd dat vier aankleuringspatronen over kankervelden beschrijft: uniform negatief, uniform positief, gradiënt richting de periferie, en gradiënt richting het centrum.
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw