189 Samenvatting Meten en monitoren van emicizumab met massaspectrometrie De wereldwijde standaard methode voor het meten van de emicizumab concentratie in bloed is een gemodificeerde en gekalibreerde stollingstest. De ‘emicizumab stollingsactiviteit’ wordt in deze meting omgezet naar de emicizumab concentratie. Deze standaard methode voldoet redelijk, maar kan verstoring ondervinden en heeft niet alle voordelen van de MS methode. Wij hebben daarom ook een MS methode voor het meten van emicizumab in het bloed opgezet. Deze methode maakt gebruik van een simpele en generieke voorbehandeling van de bloedmonsters. In Hoofdstuk 5 is het validatieonderzoek van de MS methode beschreven. Alle validatieparameters waren ook ruim binnen de acceptatiecriteria van de vigerende Europese richtlijn voor bioanalytische methodevalidatie. Er werd tevens een kruisvalidatie uitgevoerd tegenover de standaard methode. Het vergelijk toonde aan dat beide methoden uitwisselbaar kunnen worden gebruikt voor het monitoren van de emicizumab concentratie, zonder toepassing van een correctiefactor. Emicizumab is geregistreerd met een dosering op basis van lichaamsgewicht zonder de noodzaak van laboratoriumcontroles. Dit veronderstelt een duidelijke dosis‒ concentratie‒bloedingsrelatie (zoals zichtbaar in Figuur 1), met aanvaardbare variabiliteit als gevolg van andere factoren dan het lichaamsgewicht. Om deze veronderstelling te onderzoeken is in Hoofdstuk 6 een systematisch literatuuroverzicht gepresenteerd betreffende de farmacokinetiek (hierna ‘PK’) en de daarmee samenhangende werkzaamheid van emicizumab. De PK beschrijft wat het lichaam met het geneesmiddel doet en de werkzaamheid de preventie van bloedingen. We hebben de PK- en werkzaamheidgegevens van 15 grote onderzoeken in mensen gecombineerd. Vervolgens vonden we dat emicizumab een lineair verband toonde tussen de dosis en de concentratie in het bloed, omdat de concentratie dosisproportioneel toenam. Ook werd een matige (32%) variabiliteit van concentratie tussen personen gevonden. We vonden daarnaast dat de bescherming tegen bloedingen niet toenam bij een concentratie boven 30 µg/ mL terwijl de meesten rond 55 µg/mL zaten. Hierdoor is het mogelijk om ongeveer de helft van de dosering te geven bij een aanzienlijk deel van de personen. Het onderzoek ondersteunde daarom het doseren op basis van lichaamsgewicht, maar opperde om de emicizumab concentratie per individu te controleren om zo lager te kunnen doseren. De MS methode (Hoofdstuk 5) en de PK kennis (Hoofdstuk 6) worden vervolgens gebruikt om een observationeel onderzoek in één centrum uit te voeren, beschreven in Hoofdstuk 7. Emicizumab wordt gedoseerd op basis van lichaamsgewicht met intervallen van 7, 14 of 28 dagen, wat vaak niet overeenkomt met de exacte inhoud van een injectieflacon. Om verspilling van emicizumab te voorkomen, ontvingen patiënten in onze kliniek de volledige inhoud van de injectieflacons en werd zo nodig het doseerinterval hierop aangepast. We verzamelden gegevens over de concentraties, bloedingen en spillage van half 2018 tot en met januari 2022. In totaal werden 112 personen gevolgd. Elke persoon 11
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw