282 Addendum een door dexamethason veroorzaakte toestand van acute leptine resistentie. Aangezien kinderen met ALL een verhoogd risico lopen op metabole toxiciteit, is het belangrijk om de onderliggende mechanismen te begrijpen, en leptine resistentie zou hierbij een rol kunnen spelen. Hoewel de bijwerkingen van dexamethason bekend zijn en een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven tijdens de behandeling van ALL, bestaat er momenteel geen medicamenteuze behandeling om de door dexamethason veroorzaakte bijwerkingen te ondervangen. Glucocorticoïden kunnen zich binden aan twee receptortypen: de glucocorticoïdreceptor (GR) en de mineralocorticoïdreceptor (MR). Dexamethason heeft een hoge affiniteit voor de GR, maar weinig affiniteit voor de MR. Bovendien onderdrukt dexamethason de endogene productie van cortisol, dat een hoge affiniteit heeft voor de MR. We stelden eerder de hypothese dat de gedragsmatige bijwerkingen van dexamethason te wijten zijn aan cortisoldepletie van de MR, veroorzaakt door dexamethason. Dit zou kunnen worden verholpen door hydrocortison (het synthetische equivalent van cortisol) te suppleren. Onze eerdere gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) onderzocht het effect van fysiologische toevoeging van hydrocortison aan dexamethason behandeling. Bij de patiënten die er het meeste last van hadden, verminderde hydrocortison de gedrag- en slaapproblemen, maar deze resultaten moesten worden gevalideerd voordat ze in de klinische praktijk konden worden toegepast. Het tweede doel van dit proefschrift was daarom het valideren van de bevinding dat toevoeging van hydrocortison aan dexamethason behandeling leidt tot een significante vermindering van klinisch relevante dexamethason-geïnduceerde gedrag- en slaapproblemen. We voerden een dubbelblinde RCT met cross-over uit bij 52 kinderen met ALL die last hadden van klinisch relevante gedragsproblemen (Hoofdstukken 3 en 6). We vonden geen verschil tussen hydrocortison en placebo in het verminderen van dexamethason-geïnduceerde gedragsproblemen. De gedragsproblemen namen echter in gelijke mate af tijdens zowel de behandeling met hydrocortison als placebo, wat duidt op een placebo-effect dat zowel de patiënt als de familie beïnvloedt. Dit placebo-effect kan in de klinische praktijk worden gebruikt om een deel van de dexamethason-geïnduceerde gedragsproblemen te verlichten. Tot slot wilden we de rol van de MR in steroïd-geïnduceerde cytotoxiciteit beschrijven en het cytotoxische effect van hydrocortison evalueren (Hoofdstuk 7). In een preklinische studie toonden we aan dat hydrocortison de expressie van steroïd-gereguleerde genen kan induceren via zowel GR als MR, en effectief celdood induceert in Reh cellijnen die door doxycycline-inductie de GR of MR tot expressie brengen. Bovendien induceert dexamethason celdood in MR-uitende Reh-cellen die geen endogeen functioneel GR-gen
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw