309 Nederlandse Samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Longfibrose omvat een groep zeldzame ziekten die zeer ernstig zijn met een slechte prognose en zeer lage overlevingspercentages, waarbij er littekenvorming (fibrose) plaatsvindt in de longblaasjes, die verantwoordelijk zijn voor de gaswisseling. Hiervan is idiopathische longfibrose (IPF) de meest voorkomende vorm, hoewel de oorsprong ervan slecht wordt begrepen. Schade aan de bekledende cellen van de longblaasjes (het epitheel) en een abnormaal wondherstelmechanisme wordt momenteel beschouwd als belangrijk onderliggend mechanisme van de ziekte. Hierbij vindt overmatige afzetting plaats van structurele eiwitvezels die de longcellen omgeven (extracellulaire matrix; ECM), zoals collageen. Dit gebeurt door een bepaald celtype in de longen die betrokken is bij weefsel herstel, de (myo)fibroblast, als gevolg van een abnormaal wondherstelmechanisme. Deze overmatige, fibrotische ECM kan invloed uitoefenen op cellen door een afwijkende samenstelling, veranderde mechanische effecten op de cellen en/of ongeorganiseerde vezels, wat kan leiden tot abnormaal gedrag van de cellen. Daarom was dit proefschrift gericht op het onderzoeken van wisselwerking tussen fibrotische ECM en cellen in de context van fibrose. Hoofdstuk 2 schetst de veranderingen in long-ECM tijdens longfibrose en de specifieke impact ervan op de functie en gedrag van cellen die van nature in de long aanwezig zijn, zoals epitheelcellen, fibroblasten en lokale immuuncellen. Het is nu algemeen geaccepteerd dat de afwijkende samenstelling van ECM met ongeorganiseerde vezels en verstijving bij fibrose cellen instrueert tot pro-fibrotisch gedrag. Daarnaast voegen de veranderde mechanistische effecten op de cellen (biomechanica) en topografie van de long-ECM tijdens longfibrose extra dimensies toe aan het instructievermogen van long-ECM. Een belangrijk aspect in dit hoofdstuk is het bijgewerkte overzicht van ECM-afbrekende enzymen en afbraakproducten van ECM-eiwitten, en hun betrokkenheid bij de progressie van de fibrotische respons. In Hoofdstuk 3 is onderzocht hoe collageen type XIV, een van de minder bestudeerde collageentypes, tot expressie wordt gebracht in IPF. Hoewel bekend was dat collageen type XIV de organisatie van collageenvezels ondersteunt, was de expressie ervan met betrekking tot de hoeveelheid en lokalisatie niet bekend bij IPF. Beschikbare datasets met analyses omtrent de afschrijving van het erfelijke materiaal, leidend tot de aanmaak van het eiwit onthulden een toename van de expressie van het COL14A1gen, dat codeert voor collageen type XIV-eiwit, in fibroblasten en myofibroblasten. In IPF-longen zelf werd proportioneel minder collageen type XIV gevonden in IPF voor zowel de hele long als specifieke weefselcompartimenten zoals de luchtwegwand of het parenchym. Deze lagere hoeveelheden collageen type XIV kunnen implicaties
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw