APPENDICES 244 N clusterhoofdpijn en hemiplegische migraine.Clusterhoofdpijn wordt gekenmerkt door ondraaglijke eenzijdige hoofdpijn of aangezichtspijn die gepaard gaat met ipsilaterale craniale autonome verschijnselen en/of rusteloosheid. Hemiplegische migraine is een subtype van migraine met aura, waarbij de aurafase gepaard gaat met motorische zwakte die kan overgaan in hemiplegie. In de meeste hoofdstukken (hoofdstukken 6,7, en 8) van deel 2 werden genoomwijde associatiestudies (genome-wide asssociation studies; GWAS) gebruikt om het verschil in genetische architectuur tussen patiënten en controles te onderzoeken. In GWAS worden miljoenen “single nucleotide polymorfismen”(SNPs) getest op associatie met een aandoening door verschillen in allelfrequenties tussen grote aantallen patiënten en controles te vergelijken. Daarnaast hebben we in hoofdstuk 9 een next generation sequencing aanpak gebruikt waarbij het hele exoom werd gesequenced en keken wij gericht naar verschillen tussen hemiplegische migrainepatiënten en controles. In hoofdstuk 6 was het doel om genetische risico loci voor clusterhoofdpijn te identificeren. Hiervoor werd het DNA van 840 clusterhoofdpijnpatiënten en 1.457 controles gegenotypeerd, op kwaliteit gecontroleerd en geïmputeerd en met elkaar vergeleken met een logistisch regressiemodel. Voor vier onafhankelijke loci rs11579212 (nabij RP11-815M8.1), rs6541998 (nabij MERTK), rs10184573 (nabij AC093590.1), en rs2499799 (nabij UFL1/FHL5) werd een associatie met clusterhoofdpijn gevonden, deze loci verklaarden gezamenlijk 7,2% van de variantie van het clusterhoofdpijn fenotype. De resultaten van drie van de vier loci werden gerepliceerd in een onafhankelijk Noors cohort bestaande uit 144 clusterhoofdpijn patiënten en 1800 controles. In tegenstelling tot wat gewoonlijk wordt gevonden in GWAS, werden in onze studie zeer grote effectgroottes gevonden (alle met een odds ratio van >1,2), wat erop wijst dat het risico voor clusterhoofdpijn mogelijk wordt bepaald door een beperkt aantal risico loci. Daarnaast werd het effect van deze vier risico loci op de expressie van genen onderzocht, dit leverde 16 genen op die betrokken lijken te zijn bij de pathofysiologie van deze ziekte. De expressie van deze genen werd onderzocht in een eerder uitgevoerde RNA-sequencing dataset, waarbij een verandering in expressie van POLR1B en TMEM87B in clusterhoofdpijn patiënten werd gevonden. In een aparte correlatieanalyse werden aanwijzingen gevonden voor een genetische overlap van clusterhoofdpijn met migraine. Op hetzelfde moment werd in een Brits-Zweeds cohort ook een GWAS uitgevoerd bij clusterhoofdpijnpatiënten op basis van 852 Britse clusterhoofdpijn patiënten en 5.614 controles en 591 Zweedse clusterhoofdpijn patiënten en 1.134 controles. Deze parallelle studie vond vier loci die in linkage disequilibrium waren met onze loci. Dit ondersteunt de bevinding dat deze loci ook daadwerkelijk risico loci voor clusterhoofdpijn zijn. Data van onze studie werden gecombineerd met de Brits-Zweedse data in een meta-analyse in een post-scriptum. Deze metaanalyse resulteerde in drie additionele genoombrede significante risico loci. Hoofdstuk 7 is een verdere uitbreiding van de meta-analyse van clusterhoofdpijn uit hoofdstuk 6. In hoofdstuk 7 zijn de genetische data van de twee eerdere studies (Nederland/Noorwegen en V-K/Zweden) samen met een andere eerder gepubliceerde Italiaanse GWAS-studie en vijf nieuwe Europese cohorten samen geanalyseerd. In het totaal werd een meta-analyse uitgevoerd op 4.043
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw