NEDERLANDSE SAMENVATTING 245 & clusterhoofdpijn patiënten en 21.729 controles uit tien cohorten allen van Europese achtergrond. Zeven genoombrede significante loci werden geïdentificeerd, waarvan drie nieuwe rs2402176 (WNT2), rs57866767 (PLCE1) en rs11172113 (LRP1) en vier eerder geïdentificeerde rs17011182, (DUSP10), rs13399108 (MERTK), rs6714578 (FTCDNL1) en rs9486725 (FHL5). Downstream bio-informatica analyses toonde een verrijking voor slagader- en hersenweefsel aan. Verder werden correlatieanalyses uitgevoerd, waaruit een genetische overlap bleek van clusterhoofdpijn met migraine, roken, risicogedrag, ADHD, depressie en pijn aan het bewegingsapparaat. Een additionele analyse naar overlap met migraine toonde aan dat clusterhoofdpijn en migraine drie genetische risico loci delen. Dit suggereert dat de twee aandoeningen genetisch deels hetzelfde en deels verschillend zijn. Verder werd het mogelijke causale verband van roken op clusterhoofdpijn onderzocht met een “two-sample” Mendeliaanse randomisatie analyse. Deze analyse liet een causaal effect van de intensiteit van roken op clusterhoofdpijn zien. Dit effect van roken op clusterhoofdpijn heeft mogelijke klinische implicaties. In een secundaire “transancestry” meta-analyse voegden we 734 gevallen en 9.846 controles van Oost-Aziatische afkomst toe aan onze meta-analyse. Eén extra genoombreed significant cluster hoofdpijn locus, in CAPN2, werd geïdentificeerd bij het toevoegen van het Oost-Aziatische cohort in een voor afkomst gecorrigeerde GWAS meta-analyse. Over de jaren zijn steeds meer genetische risico loci voor migraine vanuit verschillende studies gerapporteerd op basis van steeds grotere aantal patiënten dat word meegenomen. In hoofdstuk 8 werd de studie omvang verder uitgebreid tot 102.084 migraine patiënten en 771.257 controles van verschillende internationale cohorten allen met een Europese achtergrond. Daarnaast werd de specificiteit van de migraine subtypes onderzocht bij klinisch gediagnosticeerde patiënten in 14.625 patiënten met migraine met aura en 15.055 patiënten met migraine zonder aura. De meta-analyse identificeerde 123 risico loci, waarvan 86 nieuwe ten opzichte van eerdere studies. Opmerkelijk is dat de nieuwe risico loci locaties omvatten die corresponderen met genen die calcitonine gengerelateerd peptide (CALCA/CALCB) en serotonine 1F receptor (HTR1F) transcriberen. Dit zijn bekende aangrijpingspunten voor migrainemedicatie. Deze bevinding toont duidelijk aan dat GWASen de mogelijkheid hebben om (nieuwe) doelwitten voor behandeling te identificeren. Downstream-analyse op basis van deze meta-analyse bevestigde nogmaals dat neurovasculaire mechanismen ten grondslag liggen aan de pathofysiologie van migraine, aangezien er een verrijking was voor vaatweefsel en weefsel van het centrale zenuwstelsel op basis van de risico loci. In de subtype-analyse werden verschillende risico loci gevonden voor migraine met en zonder aura, en risico loci die correspondeerden met beide subtypen. Opmerkelijk is dat CACNA1A, een bekend hemiplegische migraine gen, werd geïdentificeerd als één van de risico loci voor migraine met aura, op basis hiervan kunnen zowel monogene als polygene vormen van migraine met elkaar in verband worden gebracht.
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw