181 Nederlandse samenvatting Een mooi voorbeeld hiervan is een mutatie in het BRAF-gen, welke voorspellend is voor een respons op BRAF- en MEK remmers in bijvoorbeeld het gevorderd melanoom, hooggradige hersentumoren en het anaplastisch schildkliercarcinoom. Deze proteinekinaseremmers zijn uitsluitend geïndiceerd bij patiënten met een BRAF-mutatie in hun kankercellen. Echter, sommige andere tyrosinekinaseremmers worden gebruikt zonder de aanwezigheid van een genetische biomarker, bijvoorbeeld sunitinib als eerstelijns behandeling van het gemetastaseerd niercelcarcinoom. Het niercelcarcinoom is een ziekte die niet gedreven wordt door één specifieke driver-mutatie, maar waarschijnlijk door meerdere afwijkend gereguleerde signaleringsroutes in de kankercellen. Ondanks dat er nog geen moleculaire biomarker voor respons op sunitinib is gevonden, heeft meer dan de helft van de patiënten met niercelcarcinoom baat bij deze behandeling. De mogelijkheid om per patiënt voorafgaand aan de behandeling met sunitinib te kunnen voorspellen of hij/zij daar baat bij zal hebben, zou mogelijk onnodige bijwerkingen kunnen voorkomen. Phosphoproteomics richt zich specifiek op het identificeren en karakteriseren van eiwitten die gefosforyleerd zijn. Fosforylatie is een belangrijk biochemisch proces waarbij fosfaatgroepen worden toegevoegd aan eiwitten door kinases. Dit proces reguleert veel cellulaire functies en is van cruciaal belang voor de signaaloverdracht binnen cellen. Phosphoproteomics kan helpen begrijpen hoe eiwitten functioneren, hoe cellulaire processen worden gereguleerd en hoe ze betrokken zijn bij ziekten. Hiermee kunnen nieuwe inzichten vergaard worden in potentiële nieuwe targets voor doelgerichte behandeling van kanker, specifiek met proteinekinaseremmers. In hoofdstuk 4 beschreven wij een phosphoproteomics analyse van tumorweefsel van 26 patiënten met niercelcarcinoom, die vervolgens werden behandeld met sunitinib. We vergeleken de fosfo-eiwit profielen van patiënten die wel of geen baat hadden bij de behandeling. Baat werd gedefinieerd als “geen progressie in de eerste 12 weken na start van de behandeling”. Het doel van deze analyse was het beschrijven van biologische verschillen tussen deze twee groepen die mogelijk samenhangen met respons op de behandeling. Hierbij vonden wij een set van 78 onderscheidende gefosforyleerde eiwitten en tevens verschillen in kinase activiteit, die wijst op activatie van verschillende signaleringsroutes in de tumoren van patiënten met en zonder baat bij behandeling met sunitinib. Drie eiwitten die verhoogd tot expressie kwamen in de groep zonder baat bij sunitinib toonden overlap met een vergelijkende transcriptoom (RNA) analyse in een onafhankelijk cohort van patiënten met niercelcarcinoom, één van deze eiwitten was ook uitsluitend gefosforyleerd in patiënten zonder baat. Deze onderscheidende (fosfo-)eiwitten spelen mogelijk een rol bij resistentiemechanismen in de tumorcellen en zouden mogelijk in de toekomst behulpzaam kunnen zijn bij het voorspellen van respons op een behandeling met sunitinib. Na validatie van deze bevindingen zou uiteindelijk een nieuwe test ontwikkeld kunnen worden die resistentie kan voorspellen. Een dergelijke test moet voor clinici gemakkelijk te interpreteren zijn, om zo klinische beslissingen ten aanzien van therapiekeuze bij individuele patiënten met niercelcarcinoom te kunnen ondersteunen. 7
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw