223 A Samenvatting In dit proefschrift heb ik me gericht op het opzetten van in vitro- en in silicomodellen voor de studie van twee ziekten waarin de afbraak van vetzuren betrokken is. De eerste ziekte die centraal staat in dit proefschrift, is ernstige ondervoeding. Ondervoeding verwijst naar een tekort in de inname van energie en/of voedingsstoffen die nodig zijn om de cellulaire homeostase te handhaven. Ernstige ondervoeding staat bekend als de meest extreme vorm van macronutriëntdeficiëntie, zoals een tekort aan eiwitten en vetten. Langdurige blootstelling aan diëten met een laag eiwitgehalte is direct gekoppeld aan een laag aantal peroxisomen in de lever. Peroxisomen zijn kleine, enkelwandige organellen die aanwezig zijn in de meeste eukaryote cellen, met een breed scala aan functies, waaronder de afbraak van vetzuren (lange, zeer lange en vertakte ketenvetzuren), synthese van lipiden, synthese van galzuren en cholesterol en metabolisme van reactieve zuurstofmoleculen. Bij kinderen belemmert ondervoeding optimale groei en ontwikkeling. Huidige benaderingen voor de studie van ondervoeding zijn voornamelijk gebaseerd op het gebruik van diermodellen, waaronder ratten en vooral muizen op diëten met een laag eiwitgehalte. Deze modellen hebben zich uiterst waardevol getoond om de pathofysiologie van ondervoeding in de lever en darm te begrijpen en kunnen specifieke ziektefenotypen repliceren (o.a. leververvetting, barrièredysfunctie). Bovendien stellen deze in vivo-modellen ons in staat om het hele lichaam te bestuderen binnen dit ziektebeeld, in plaats van slechts één orgaan. Hoewel fysiologisch relevant, zijn deze modellen beperkt in de afname van bloed- en weefselmonsters, de grote aantallen dieren die nodig zijn per onderzoek en de discrepanties tussen mensen en knaagdieren. De tweede ziekte die in dit proefschrift wordt besproken, is medium-chain acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie (MCADD). MCADD is een genetische aandoening die de verwerking van middellange ketenvetzuren aantast. Dit wordt veroorzaakt door het ontbreken van het enzym medium-chain acyl-CoAdehydrogenase (MCAD) (een mitochondriaal enzym verantwoordelijk voor het omzetten van middellange-keten vetzuren). Dit kan leiden tot energietekorten tijdens vasten, langdurige inspanning of ziekte. In het geval van MCADD zijn mitochondria (subcellulaire organellen met meerdere functies zoals ATPproductie, calciummetabolisme, ontgiftingprocessen) aangetast. Terwijl de effecten van ondervoeding op peroxisomen uitgebreid zijn beschreven, is er weinig bekend over de effecten van MCADD op dit organel. Net als bij de eerste ziekte omvatten conventionele benaderingen voor de studie van MCADD het gebruik van diermodellen waarin de ziekte wordt geïnduceerd. Een zeer belangrijke beperking van knaagdiermodellen voor MCADD is de aanwezigheid van een extra enzym (met vergelijkbare functies als MCAD) dat niet aanwezig
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw