225 A Samenvatting van DHA niet ophelderen. Verder onderzoek is nodig om het mechanisme van DHA en de rol ervan bij het voorkomen van peroxisomale afbraak te begrijpen. Hoofdstuk 5 behandelt een nieuw in silico-model gebaseerd of gedetailleerde enzymkinetiek. Dit model beschrijft het gedrag van de peroxisomale β-oxidatie van rechte-keten vetzuren, gebaseerd op de kinetiek van de belangrijkste enzymen. Met behulp van gegevens gegenereerd in hoofdstuk 4, evenals uit de literatuur, kunnen we het gedrag van het pad voorspellen onder aminozuurdeprivatie en in aanwezigheid van DHA. Een vervolgstap is om het model uit te breiden om ook het metabolisme van andere vetzuren die vaak worden omgezet door peroxisomen, te repliceren. In hoofdstuk 6 heb ik een op iPSC gebaseerd leverorganoïdemodel opgezet om MCADD te bestuderen. Hiertoe werden iPSC's van MCADD-patiënten gedifferentieerd tot organoïden en vergeleken met die van gezonde proefpersonen. Deze leverorganoïden (EHO's) hebben het vermogen om zich te delen en zich verder te ontwikkelen tot volwassen EHO's (mat-EHO's) die veel leverfuncties nabootsen. Zoals verwacht, hoopten carnitine-esters van middellange-keten vetzuren zich op in MCADD EHO's. Dit zijn bekende biomerkers voor MCADD. Het was opvallend dat er verschillen waren in het peroxisomale metabolisme van Coenzym A tussen MCADD en gezonde organoïden, zoals de upregulatie van NUDT7. We presenteren dit in vitro-model als een instrument om verder onderzoek te doen naar de rol van peroxisomen, evenals de interactie tussen peroxisomen en mitochondriën, in MCADD. Daarnaast kan dit model gebruikt worden om de verschillende fenotypes van de ziekte te koppelen aan de verschillende mutaties van de donoren. Tot slot bediscussieer ik in hoofdstuk 7 het gebruik van in vitro- en in silicomodellen om ondervoeding en MCADD te bestuderen. In dit hoofdstuk bespreek ik ook hoe deze nieuwe modellen kunnen helpen bij het begrijpen van de pathofysiologie van verschillende ziektebeelden voordat gebruikt wordt gemaakt van in vivo-modellen. Hierbij worden ook enkele van de beperkingen en voorgestelde benaderingen om deze beperkingen te overwinnen besproken. Dit hoofdstuk richt zich ook op het belang van peroxisomen en mitochondriën in gezondheid en ziekte en hun onderlinge interactie inzowel ondervoeding als MCADD.
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw