230 Appendices observada entre pacientes, el uso de material extraído directamente de los pacientes es crucial para entender la enfermedad. El capítulo 1 de esta tesis, es una introducción general a los diferentes temas tratados durante el texto. Aquí, presento las dos enfermedades de estudio en profundidad y analizo los diferentes tipos de modelos (in vivo, in vitro e in silico) y sus usos dentro del estudio de la biomedicina y biología de sistemas. En el capítulo 2 de la tesis, describo como hemos desarrollado dos modelos in vitro, utilizando organoides, para estudiar la malnutrición en el hígado y el intestino. Estos modelos demuestran ser capaces de reproducir algunos de los eventos característicos de la malnutrición, incluyendo la pérdida de peroxisomas en las células. Al final del capítulo, demostramos como la activación farmacológica de la síntesis de nuevos peroxisomas puede ayudar a paliar los efectos de la enfermedad. En el capítulo 3, hemos desarrollado un modelo in silico basado en la inteligencia artificial que nos permite localizar, medir y estudiar el crecimiento de imágenes de organoides. Esto, nos facilita tanto el estudio de la enfermedad como la automatización del proceso. El capítulo 4 se centra en la aplicación del modelo in vitro de hígado descrito en el capítulo 2. En este capítulo me centro en dos aspectos: entender cómo se produce la degradación de los peroxisomas y explorar diferentes estrategias para estimular la síntesis de nuevos peroxisomas. En este capítulo demostramos, por primera vez, que la suplementación de ácido docosahexaenoico (DHA) (un ácido graso de cadena larga poliinsaturado) es capaz de incrementar el número de peroxisomas en la célula en condiciones restricción de amino ácidos. Curiosamente, no hemos logrado confirmar que esto sea debido a un incremento en la síntesis, aunque parece haber un cierto bloqueo en la degradación. Las razones definitivas de este incremento en peroxisomas en las células tratadas con DHA deben ser estudiadas más en detalle en el futuro. En el capítulo 5, me enfoco en el establecimiento de un nuevo modelo in silico aplicado a la malnutrición. En este caso describo el establecimiento de un modelo cinético que describe el comportamiento de diferentes enzimas. Este modelo, es combinado con datos biológicos obtenidos de nuestros modelos in vitro y nos permite predecir el efecto de la malnutrición y el subsecuente tratamiento con DHA en el metabolismo de ácidos grasos en los peroxisomas. Finalmente, en el capítulo 6 me centro en la segunda enfermedad descrita en esta tesis, la deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena media
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