A Nederlandse samenvatting | 197 Nederlandse samenvatting Het adaptieve immuunsysteem staat bekend om zijn vermogen om specifieke reacties tegen pathogenen te veroorzaken, dankzij lymfocyten en antigeen-presenterende cellen. B-cellen maken antilichamen aan en maken gebruik van B-celreceptoren (BCR), ook bekend als antigeenreceptoren of immunoglobulinen, om pathogenen, beschadigde of niet-zelfcellen te detecteren en te verwijderen, wat leidt tot humorale immuniteit. T-cellen, aan de andere kant, gebruiken T-celreceptoren (TCR) om vreemde antigenen te elimineren, wat leidt tot cellulaire immuniteit. Het genereren van een breed scala aan antigeenreceptoren gebeurt door middel van een geavanceerd systeem genaamd V(D) J-genherschikking. Dit proces, specifiek voor voorloper B- en T-cellen, wordt gestart door het recombinerende activerende gen 1 en 2 (RAG1/2) complex, dat DNA-breuken induceert op recombinatiesignaalsequenties (RSS), specifieke sequenties die overvloedig aanwezig zijn op immunoglobuline (Ig) en Tcr gensegmenten. Deze gensegmenten worden door een DNA-herschikkingsproces in verschillende combinaties samengebracht. Hierbij introduceert RAG1/2 allereerst een onderbreking van een van de DNA strengen, een zogenaamde enkelstrengsbreuk. RAG1/2 herkent specifieke recombinatie signaal sequenties (RSS) die de coderende V(D)J segmenten flankeren. Het 3’ hydroxyl-einde van de gebroken DNA-streng veroorzaakt vervolgens een onderbreking van de tegenoverliggende DNA-streng, wat uiteindelijk tot de vorming van een dubbelstrengs DNA-breuk leidt. Dit type DNA-breuken worden herkend door het MRE11/RAD50/NBS1 (MRN) eiwitcomplex dat in de buurt van DNA-breuken bindt en andere DNA reparatie-geassocieerde eiwitten rekruteert, zoals het DNA-dependent protein kinase, catalytic subunit (DNA-PKcs), ataxia telangiectasia mutated (ATM) en Artemis. Voor het repareren van de dubbelstrengs DNA-breuken gebruiken de cellen het zogenaamde niet-homologe eindverbindingsproces (NHEJ). Dit betekent dat er geen gebruik wordt gemaakt van de informatie van dezelfde regio aanwezig op de tweede DNA streng om de breuk te herstellen. In vergelijking met andere DNA-herstel processen, zoals homologe recombinatie (HR), is NHEJ een veel minder accuraat proces: er worden bijvoorbeeld nucleotiden in de breuk geïncorporeerd die er oorspronkelijk (in de kiembaanconfiguratie) niet waren, wat kan resulteren in de verschuiving van het genetische leeskader. Deze vorm van genetische “slordigheid” is aan de ene kant heel voordelig voor de voorloper B-cellen: door het introduceren van nieuwe nucleotiden/mutaties in de recombinerende V(D)J gensegmenten ontstaan telkens nieuwe, unieke, Ig receptoren met ieder een unieke specificiteit. Maar tegelijkertijd heeft dit het risico dat er genetische fouten die mogelijk bijdragen aan de kwaadaardige ontsporing van de voorloper B-cellen. Omdat het RAG1/2 complex tijdens de genherschikking in staat is het DNA te knippen, moet dit proces bijzonder strikt gereguleerd worden om te voorkomen dat er DNA-breuken op andere plekken dan het Ig locus in het genoom geïntroduceerd worden. Hoe wordt het knippen van het DNA binnen de kaders van Ig genen gehouden? Is de regulatie
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw