Dit proefschrift toont het effect aan van verschillende farmaca op pijnstilling en ademhalingsregulatie. Daarnaast werd het effect van verschillende fenotypes onderzocht, om meer inzicht te verkrijgen in de individuele effecten van analgetica en de ventilatoire effecten van bepaalde aandoeningen op ventilatoire regulatie, zoals diabetes type 2. Samenvatting van de belangrijkste bevindingen In chapter 1, introduceren we de lezer in de stand van zaken in de anesthesiologie. Het klinisch gebruik van ketamine wordt besproken (voor pijnbestrijding en depressie), alsook het ademhalingsdepressieve effect van opio¨ıden en veranderingen in ademhalingsregulatie bij diabetes type 2. De huidige uitdagingen in pijnbestrijding worden benoemd, evenals het belang om effect tegen bijwerkingen te wegen. Tot slot worden de belangrijkste meetmethoden besproken van belang in dit proefschrift. In chapter 2, onderzochten we de farmacokinetiek van 50 mg en 100 mg OTF S-ketamine en de belangrijkste metabolieten. Deze films werden snel geabsorbeerd, met een biobeschikbaarheid van respectievelijk 26% en 29%, met relatief kleine variabiliteit in hun farmacokinetiek. Therapeutische plasmaconcentraties voor antinociceptie werden bereikt. De meerderheid van de S-ketamine werd gemetaboliseerd tot S-norketamine en ongeveer de helft werd verder gemetaboliseerd tot S-hydroxynorketamine. Deze bevindingen werden toegeschreven aan het inslikken van de actieve werkzame stof, gastro-intestinale absorptie van de meerderheid van S-ketamine en een aanzienlijk first-pass effect. In het aanvullende chapter 3, onderzochten we de farmacodynamiek van de eerder genoemde OTF. Beide doseringen vertoonden antinociceptieve effecten met een snelle aanvang (ongeveer 30 minuten) en langdurige effecten van minstens twee uur. Psychotomimetische bijwerkingen, zoals drug-high, volgden een vergelijkbaar patroon. Ons model detecteerde geen bijdrage van S-norketamine en S-hydroxynorketamine aan de antinociceptieve of drug-high effecten. We concluderen dat deze toedieningsvorm van S-ketamine geschikt kan zijn voor de behandeling van acute pijn en doorbraakpijn, dat verder klinisch onderzoek rechtvaardigt. In chapter 4 werden de respiratoire effecten van een biased ligand van de µopio¨ıde receptor, oliceridine onderzocht. We observeerden een lagere potentie van het ademhalingsdepressieve effect dat werd veroorzaakt door oliceridine in vergelijking met morfine, een lagere C50 voor respiratoire depressie voor beide opio¨ıden bij de oudere bevolking, een verkorte periode van ontstaan/verdwijnen van de respiratoire depressie met oliceridine, en verschillen in het farmaco132
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk4NDMw